药物性肝损害的机制肝病患者如何合理用药一缪晓辉.pptxVIP

药物性肝损害的机制肝病患者如何合理用药一缪晓辉第1页/共33页第2页/共33页内 容一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的影响三、药物性肝损害的机制四、肝病患者如何合理用药第3页/共33页一、肝脏药物代谢的过程第4页/共33页肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？第5页/共33页I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II 相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化第6页/共33页1相药酶—细胞色素P450(CYP450)??CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 ?家族 ——例：CYP1 ?亚家族——例：CYP3A4 ?同功酶——例：CYP2C2?CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌?人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等第7页/共33页1相药酶—细胞色素P450(CYP450)?CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质?参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A?对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等?P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素第8页/共33页第9页/共33页1相药酶—细胞色素P450(CYP450)?CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质?CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物?影响P450活性的因素： ?食物、营养和环境 ?年龄、性别、内分泌 ?肝病，其他疾病 ?遗传因素?CYP450具有遗传多态性第10页/共33页2相药酶—结合反应酶?2相药酶的主要作用为结合反应?参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等?2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程?2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团?化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等第11页/共33页二、肝损害病因及对肝脏的影响第12页/共33页常见肝损害的类型?病毒性肝损害?药物性肝损害?酒精性肝损害?自身免疫性肝损害?脂肪性肝炎?先天性肝损害?其他：胆道感染、全身感染、心功能 不全、不明原因肝损害）第13页/共33页肝损害后对肝脏的影响?能量代谢的影响?凝血功能的影响?免疫功能的影响?药物代谢的影响第14页/共33页肝损害对药物代谢的影响?在各种肝病1相酶的表达量和活性下降绝 对量?不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响 不一?我们的研究发现： ?HBV感染者CYP3A4 mRNA表达水平? ?CYP3A4活性表达量减少 ?CYP3A4对睾酮的代谢活性下降误区：2相酶含量减少，需要补充“结合物质”第15页/共33页HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶蛋白表达的影响n CYP3A4蛋白表达量正常组 11 5.67±1.52 HBV感染组10 3.04±1.63 P 值 0.003第16页/共33页HBV感染对人肝CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义 药物 可的松 阿霉素 雌二醇 吗叮晽 长春新碱 阿普唑伦 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡马西平 克拉红霉素 环孢霉素 环磷酰胺 …….药物代谢缓慢药物浓度超出 安全范围肝脏细胞色素P450-3A4毒性增加抑制感染HBV第17页/共33页三、药物性肝损害的机制第18页/共33页药物性肝损害的定义 药物性肝病（drug inuced liver disease），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。第19页/共33页直接毒性作用?不再使用了的“毒药”，如：锑剂?还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物?被挖掘的新的“毒药”，