非甾体类抗炎药研究进展本.pptxVIP

非甾体类抗炎药研究进展本第1页/共64页第2页/共64页抗炎药按化学结构的不同分为甾体类抗炎药 (steroidal anti-inflammatory drugs, SAIDs) ：非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ：第3页/共64页自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图第4页/共64页非甾体抗炎药是一类具有解热、镇痛、抗炎作用的药物，临床上广泛用于治疗炎症疾病如风湿类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）、强直性脊椎炎（AS）、红斑性狼疮等，对感染性炎症也有一定疗效，是目前世界上处方量最大的一类药物之一。第5页/共64页按化学结构分类和各类代表药物 水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：对乙酰氨基酚 呲唑酮类：保泰松、羟基保泰松 其它有机酸类：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氯芬酸、布洛芬、舒林酸、萘普生、吡罗昔康等 第6页/共64页阿司匹林【药理作用及临床应用】 对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当，具有相似的解热、镇痛、抗炎作用。1、解热镇痛：用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等。第7页/共64页2、抗炎抗风湿：能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状。大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24h~48h症状明显好转。用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日3 g ~5 g，分4次于饭后服用。第8页/共64页3、影响血小板的功能：低浓度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素（PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理拮抗剂，它的合成减少可能促进血栓形成。临床上采用小剂量（50 mg ~100 mg）阿司匹林防治血栓形成，以治疗缺血性心脏病和脑缺血病。第9页/共64页【不良反应】 1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。原因：①口服可直接刺激胃粘膜； ②血浓度高则兴奋 CTZ； ③抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。第10页/共64页 2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。原因：与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。第11页/共64页 3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些可诱发哮喘--阿斯匹林哮喘。 原因：因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。AD治疗无效。第12页/共64页4.瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。5.水杨酸反应（5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。第13页/共64页胃肠道反应的发生机理 抑制COX活性，阻断PG的生物合成：1971年 Vane 等首先指出，NSAIDs的抗炎镇痛作用和胃肠道损伤等副作用都是由于抑制COX活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻断PGs的生物合成所致。PGs是一类重要的炎症介质，但正常组织中PGs的分泌对维持细胞内环境的稳定和细胞的正常生理功能又是必需的。第14页/共64页正常量的PGs对胃肠道的保护作用（1）调节或影响胃粘液和碳酸氢盐的分泌，抑制胃酸分泌及H+ 逆向弥散;（2）维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和良好的血流状态，增加DNA复制而促进胃上皮细胞更新、修复和调节粘膜免疫细胞功能等作用;（3）稳定溶酶体膜、减少溶酶体释放、保持内皮细胞的完整性。第15页/共64页NSAIDs对胃肠道损伤的原理（1）NSAIDs在粘膜表面浓集，捕获离子引起表层细胞损伤，与粘膜胶质层的磷酸脂类结合，改变了粘膜胶质层的疏水性，pH梯度降低，粘液屏障被破坏，导致粘膜下毛细血管损伤坏死和出血;（2）NSAIDs抑制了线粒体的氧化磷酸化过程，减少了ATP的生成，使能量生成发生障碍，从而引起粘膜损伤;第16页/共64页（3）由于COX被抑制，脂氧酶（LOX）代谢途径被激活，产生的LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，而LTC4等是强平滑肌收缩剂，均能引起胃粘膜局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶（XD）转化成黄嘌呤氧化酶（XO），从而产生活性氧，造成粘膜损伤。白三烯也是强烈的致炎介质，可引起血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可致水肿。第17页/共64页进展一 COX-2选择性抑制剂第18页/共64页90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关。发现了