毒理学中国医科大学临床药学.pptxVIP

第1页/共99页毒理学中国医科大学临床药学第2页/共99页药物毒代动力学的概念和由来药物毒代动力学研究的内容：研究产生毒性作用剂量（大于治疗剂量）的药物，在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程随时间的动态变化规律，以更好地指导临床合理用药，增加动物实验安全性评价结果外推的可靠性。吃了多少药体内有多少药的关系即剂量暴露量的关系根据ADME的变化预测不良反应的发生第3页/共99页药物毒代动力学概念 药物毒代动力学（drug toxicokinetics）是运用药代动力学（pharmacokinetics，PK）方法和原理，结合毒理学试验定量研究毒性剂量下药物体内ADME的过程和特点，探讨药物毒性发生和发展规律的科学。第4页/共99页 药（毒）效动力学过程（活性、毒性）药物机体 药（毒）代动力学过程（ADME） 药物作用于机体引起机体生理生化功能改变从而产生药效/毒效，但当药物给予机体后，机体将反作用于药物，表现为：吸收（absorption）、分布(distribution)、代谢(metabolism) 和排泄(excretion), 即所谓的ADME，此称药物体内处置（drug disposition）或药代动力学/毒代动力学过程（pharmacokinetic / toxico-kinetic events）（图3-1）。 本章将重点阐述药物毒代动力学的基本概念及其研究内容和要求，并阐述药物的体内处置和药代动力学的基本原理。图3-1药物与机体相互作用的两个基本过程第5页/共99页　第1节 药物的体内处置（drug disposition） 毒物分子的跨膜转运体循环组织器官分布游离型吸收FreeBound结合型代谢(生物转化)排泄代谢物第6页/共99页一、药物的吸收、分布、代谢和排泄 药物毒性作用的产生及强弱通常取决于药物在靶器官或靶组织的浓度； 影响血液及组织浓度的因素：（1）吸收：（2）分布：（3）代谢：（生物转化)：不同浓度转化速率可能不同；形成毒性更大或更小的代谢产物；（4）排泄：排泄越快，靶器官的浓度越低，毒性作用弱。第7页/共99页（一）吸收（absorption） 1、经消化道吸收 消化道是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。 动物试验也大多采用经口给药途径。 影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性质（脂溶性、解离度）；2.肠道的运动情况：运动增加，吸收减少。3.药物过度稀释：促进排空，在十二指肠增加吸收。第8页/共99页首关效应（first-pass effect） 指某些药物口服后经肠壁或肝脏代谢转化使其进入体循环的药量减少，这种现象称为首关效应，又称体循环前消除（pre-systemic elimination）。首关效应解释了某些药物为什么不采用胃肠给药，如治疗心绞痛的硝酸甘油、抑制支气管哮喘急性发作的异丙肾上腺素采用舌下给药，从而避免了胃肠给药吸收的首关效应，又如临床常用的抗心律失常药利多卡因，镇痛药吗啡均采用注射给药而不采用口服给药。首关效应是剂量依赖性的，具饱和性，因此，增加剂量是克服首关效应的有效方法之一，但这仅适用于高治疗指数的药物，增加剂量常可导致毒性反应的发生。第9页/共99页2、 经鼻黏膜和肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药(吸入麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积100M2 ～200M2 ，毛细血管网的总长度约2000km毒物血液胃肠道鼻咽支气管1、气体：非离子型2、肺泡上皮薄3、血流速度快快！肺泡颗粒：1 mM，肺纤维化第10页/共99页3．透皮吸收透皮吸收可避免肠道和肝脏的首关效应，并可提供较好的传输控制和维持药物治疗水平于较长时间。表皮最上层的角质层构成了药物经皮吸收的限制屏障，药物通过角质层的转运成为透皮吸收的关键因素，由于皮肤角质层具有类脂膜性质，因而脂溶性较大的药物易于透皮吸收，如硝酸甘油、硝苯地平、可乐宁、东莨菪碱、氨茶碱等，它们能穿透皮肤进入体循环，其透皮吸收量足以发挥全身作用。来自工业和环境污染的外源性化学异物（xenobiotics）的透皮吸收具有毒理学意义。例如神经毒气沙林易于通过完整的皮肤吸收；四氯化碳透皮吸收量足以引起肝脏损伤；有机磷农药喷洒时足以透过完整皮肤吸收中毒，甚至死亡。第11页/共99页（二）分布distribution 吸收后药物随血流向组织器官的转运过程称为分布。药物发挥其作用通常必须到达其靶器官/组织。因而这一过程与药物的疗效和毒性密切相关并受许多因素影响。 毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。 影响因素：器官血流量、组织亲和力； 第12页/共99页（一）分布容积 distribution volume体内毒