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靶向治疗参考资料第1页/共41页第2页/共41页肿瘤靶向治疗第3页/共41页恶性肿瘤的治疗方法手术+放、化疗抗癌药物治疗（化疗）放射治疗（放疗）生物制剂治疗（免疫治疗、基因治疗）中医中药治疗第4页/共41页 传统的放疗、化疗抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、不良反应多,而且多数化疗药物都存在明显的量效依赖关系。 第5页/共41页靶向治疗(targeted therapy)的出现为肿瘤的治疗开辟了新的领域和广阔的前景。 第6页/共41页肿瘤靶向治疗 利用具有一定特异性的载体,药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位 把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内。 不影响正常细胞、组织或器官的功能,而提高疗效、减少毒副作用。 第7页/共41页如果把传统的放化疗比作是“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除”。 第8页/共41页靶子肿瘤细胞武器？？？第9页/共41页YEAH !!单克隆抗体第10页/共41页抗体是由B 淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的 ,每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体 McAb ,简称单抗。 第11页/共41页单抗药物一般分为:治疗疾病 （尤其是肿瘤） 的单抗药、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗。由于单克隆抗体(单抗) 对相应的抗原具有高度特异性,可以针对特定的分子靶点,制备与之特异性结合的单抗。第12页/共41页单抗(mab)的研制与应用大大促进了靶向药物发展,目前研制的抗肿瘤靶向药物大多数均属单抗(包括相应的基因工程抗体) 制品或以单抗为靶向载体的免疫偶联物。第13页/共41页1975年，在剑桥大学工作的Ceasar Milstein和Georges Kohler设计了单克隆抗体的实验室制造技术，并于1982年由此荣膺诺贝尔奖。 第14页/共41页早期研究不够理想 单抗不够理想 — HAMA（人抗鼠单抗）效应第15页/共41页 鼠源性单抗 人鼠嵌合单抗 人源性单抗 人单抗第16页/共41页目前常见应用于临床的靶向治疗药物如下： 第17页/共41页1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙(Gefitinib, Iressa,吉非替尼) 　 埃罗替尼( Erlotinib, Tarceva) 　 被用于治疗晚期非小细胞肺癌。 第18页/共41页2.抗EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗(Cetuximab, C225) 特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体 被用于治疗晚期结直肠癌。 第19页/共41页3.抗VEGF单克隆抗体 贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin) 人源化抗VEGF单抗, 治疗晚期大肠癌,在缓解率生存期、疾病进展时间等方面有明显疗效 第20页/共41页4.其他分子靶向治疗药物 临床已使用较广泛的有:利妥昔单抗(美罗华)治疗B细胞淋巴瘤 、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌 、甲磺酸伊马替尼(格列卫) 治疗胃肠道间质瘤,临床均已证明了其有效性。 第21页/共41页现有的研究结果已表明肿瘤分子靶向治疗具有较好的安全性和一定的有效性, 尤其以针对表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)靶点的药物,已在临床中取得较好的疗效。 第22页/共41页EGFR 信号通路EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-?）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.第23页/共41页EGFR靶点的重要作用*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的低分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.第24页/共41页EGFR 单克隆抗体的作用机制EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF-? ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。第25页/共41页抗体依赖细胞介导细胞毒作用 (ADCC)Fc 段NK cellFcγRIII (CD16)抗体颗粒释放穿孔蛋白和端粒酶靶细胞表面具有抗原特异性抗体水,离子端粒酶孔隙(穿孔蛋白)溶解?TPWG Dec 2005第26页/共41页补体依赖细胞毒作用（CDC）第27页/共41页代表药物：西妥昔单抗（Cetuximab） 爱必妥单抗（Erbitux）第28页/共41页细胞靶向单抗治疗机理抗体依赖细胞介导细胞毒作用（ADCC）补体依赖细胞毒作用（CDC）阻断信号传导抗新生血管形成促进凋亡阻止转移一抑制增殖第29页/共41页结直肠癌肝转移的治疗:过去 ...肝转移85% 不