医学遗传学人类疾病的生化和遗传学.pptxVIP

医学遗传学人类疾病的生化和遗传学;本章内容提示; 分子病 （Molecular disease） 基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。; 血红蛋白病; 血红蛋白病（Hemoglobinopathy）： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多; 第一节 血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型;血红蛋白 β链 ;三级结构：整条多肽链的三维结构;血红蛋白的类型;第二节 血红蛋白基因;;; 二、Hb发育演变与遗传控制;第14页/共99页;血 红 蛋 白 类 型;三、α、β珠蛋白基因结构及表达 ;;珠蛋白基因表达 ;珠蛋白基因表达特点;第三节 Hb病的类型和分子基础;血红蛋白病分类;异 常 血 红 蛋 白 病;一、镰 状 细 胞 病;镰状 细 胞 病;临床症状： 血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡 诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 ②电泳：有一“Ｓ”区带 ;第26页/共99页; AD（不完全显性）现已发现90余种。 分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白,易氧化在红细胞内聚集沉淀，形成Heinz小体，红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。 代表疾病：Hb Bristol 形成原因：?链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大 ;三、血 红 蛋 白 病 M 病 （遗传性高铁血红蛋白病）;四、氧亲和力改变的血红蛋白病;异常血红蛋白病的分子基础 ——珠蛋白基因突变;一）单个碱基的替代（占90%） 1、错义突变是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例： HbS;2、无义突变 原密码子→终止密码→肽链合成提前终止 例：Hb Mckees-Rock ?145;3、终止密码突变终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。例： Hb Constant Spring ? 142;二） 移码突变 在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱基,导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变. 例： 正常Hb ?137-ACC UCC AAA UAC CGU UAA 苏---丝----赖----酪-----精--- 终— Hb Wayne ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏---丝----冬胺---苏----缬--- 赖 ;第35页/共99页;三）整码突变 密码子的三个碱基同时缺失或插入;四）融合基因由两种不同的肽链联接而成的异常血红蛋白肽链. 产生原因：减数分裂时同源染色错误配对使不同珠蛋白基因之间发生不等交换。 下图中的Hb Lepore是由δ、β链连接而成，称δβ； 而反Lepore是由β、δ链连接而成，称βδ链;二、地中海贫血 ——珠蛋白链合成数量不平衡;β地中海贫血——由于?珠蛋白基因的缺失或缺 陷使?链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 特点：ＨbＡ↓ 都表现为低色素性贫血 ;地 中 海 贫 血;α地中海贫血;临床类型;胎 儿 水 肿 ;α地贫的分子基础 ;β地中海贫血 ;β-地中海贫血临床分类;患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。;X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺;?-地中海贫血的分子基础;☆编码区突变 ——mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA;⑴ 内含子I GT→AT丧失一个剪切信号。 ⑵ 新的切点产生 同义突变→激活→I和 Exon隐蔽裂解位点 如：GGT→AGT 产生新