β内酰胺酶抑制剂的简单介绍.pptxVIP

第1页/共30页β内酰胺酶抑制剂的简单介绍第2页/共30页1.β-内酰胺类药物作用机理2.β内酰胺酶的生物活性3.β内酰胺酶抑制剂比较4.临床实例第3页/共30页1.β-内酰胺类药物作用机理第4页/共30页1.β-内酰胺类药物作用机理β内酰胺类抗生素和D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相似，第5页/共30页1.β-内酰胺类药物作用机理β-内酰胺核不可逆地与青霉素结合蛋白的Ser403单元结合，使其失活，从而抑制细菌细胞壁的形成；结合可能还激活细胞壁中的自溶酶；β-内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据与 PBP亲和性的强弱，二是根据其对PBP及其亚型的选择即对细菌的作用特点而决定的。同是β-内酰胺类抗生素的青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类，对 PBP的亲和性是不同的。β-内酰胺类抗生素通过 与这些PBP的结合阻碍其活性而显示抗菌活性。 MIC90的值可间接反映抗生素与PBP的亲和性。 第6页/共30页2.β内酰胺酶的生物活性第7页/共30页2.β内酰胺酶的生物活性细菌耐药机制1．细菌产生β一内酰胺酶；2．改变抗生素与PBP的亲和力；3．细菌的细胞外膜通透性改变；4．细菌对药物的外泵耐药机制。第8页/共30页2.β内酰胺酶的生物活性 β-内酰胺酶是由细菌产生的酶类，通过水解或非水解方式破坏进入菌体内的β-内酰胺环，导致β-内酰胺类抗生素失活。 β-内酰胺酶种类很多，具有不同特性的B一内酰胺酶的细菌对不同结构的β-内酰胺类抗生素的耐受性不同。?第9页/共30页3.β内酰胺酶抑制剂比较β-内酰胺酶抑制剂，是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固结合而使酶失活，与其他抗生素联用可增加其抗菌药物活性减少其用量。按作用可以分为三类：1.可逆的竞争性抑制剂：如邻氯西林、双氯西林。2.不可逆的竞争性抑制剂——既与β-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。3.非竞争性抑制剂：不与β内酰胺竞争酶的活性部位，而在远端和酶结核，使酶变态而丧失作用，如：甲氧西林。第10页/共30页主要非竞争性酶抑制剂的种类克拉维酸钾舒巴坦他唑巴坦第11页/共30页第12页/共30页克拉维酸克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β内酰胺酶，是第一个应用于临床的β内酰胺酶抑制剂。抗菌谱：抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形杆菌所产生的酶，对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。特点：能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰胺酶。抑酶活性：仅有微弱的抗菌活性，当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其抑制酶活性较低，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。第13页/共30页舒巴坦身份地位：舒巴坦属于青霉烷砜类的β内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种β内酰胺类抗生素联合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。特点：由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染；是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制剂。比较：舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。第14页/共30页他唑巴坦身份地位：他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的高效β内酰胺酶抑制剂。是目前临床效果最佳的β内酰胺酶抑制剂。特点：弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好、抑酶谱广等优点。比较：能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺酶，对染色体介导的Ⅰ型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。第15页/共30页三种酶抑制剂的抑酶作用比较抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂。第16页/共30页克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较（IC50）β-内酰胺酶细菌克拉维酸舒巴坦他唑巴坦染色体Ⅰ型酶阴沟肠杆菌505.00.093染色体Ⅰ型酶 大肠杆菌507.62.9染色体Ⅰ型酶 铜绿假单胞菌502.90.97染色体Ⅰ型酶 脆弱拟杆菌0.0060.040.03质粒酶TEM－1大肠杆菌0.0551.70.028质粒酶SHV－1大肠杆菌0.03513.0 0.14染色体酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色体酶产酸克雷白菌0.0474.50.038染色体酶金葡球菌0.0631.40.27第17页/共30页主要β内酰胺类抗生素/β内酰胺酶抑制剂合剂的特点第18页/共30页主要β内酰胺类抗生素/