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基于受体的药物设计课件第1页/共70页 2思考题简述分子对接方法的原理及主要应用；全新药物设计的基本步骤包括哪些？第2页/共70页 3第四节 基于受体的药物设计方法之一 --分子对接 (Molecular Docking) 第3页/共70页 4基于受体结构的药物设计——直接法给定一个药物受体或受体的结合位点找出能够与位点结合改变受体作用的化合物第4页/共70页 全新药物设计的基本流程5第5页/共70页 6受体三维结构结合位点三维结构有哪些信誉好的足球投注网站合成全新药物设计活性测试结构优化小分子数据库先导化合物候选药物基于受体结构的药物设计思路流程图对接第6页/共70页 所谓分子对接主要研究分子间（即配体和受体）相互作用，预测并计算结合模式和亲和力的一种理论模拟方法。分子对接就是受体和底物之间通过能量匹配和几何匹配而互相识别的过程。分子对接是一种广泛应用的研究分子间相互作用的分子模拟方法，其本质是找到已知结构的分子之间合理的结合构象，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。分子对接方法已经有几十年历史，利用分子对接方法研究蛋白-配体作用模式在基于结构的药物设计中应用非常广泛，主要应用于全新药物设计、虚拟筛选、虚拟组合库设计等。 分子对接方法的基本原理第7页/共70页 分子对接中两大关键问题是分子间的空间匹配和能量匹配。(1) 空间匹配是分子间发生相互作用的基础，进行分子对接计算时，首先在受体的表面凹槽产生一系列假定的结合位点，将配体分子放入该位点中，如果两者之间满足分子的空间匹配原则，则可以结合；如果不能满足则选择其他位点进行结合。(2) 能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。当配体分子进入结合位点时，通过一定的程序计算它们之间的可能的结合模式和结合能，并对结果进行评价，通过打分函数评判配体－受体的结合程度。 第8页/共70页 9 分子对接的最初思想起源于19世纪Fisher 提出的受体学说，Fisher认为，药物与体内的蛋白质大分子即受体会发生类似钥匙与锁的识别关系，称为“锁钥模型”，这种识别关系主要依赖两者的空间匹配。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。 配体 受体 复合物 受体－配体的锁和钥匙模型 第9页/共70页 10随着受体学说的发展，人们对生理活性分子与生物分子的相互作用有了更加深刻的认识，从基于空间匹配的刚性模型逐渐发展成为基于空间匹配和能量匹配的柔性模型。第10页/共70页 11药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化?G结合 = ? H结合 - T ? S结合 = -RT ln Ki大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即：Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond第11页/共70页 12分子对接方法的分类分子对接方法根据不同的简化程度大致可以分为三类： （1）刚性对接 在对接过程中研究体系的构象不发生变化； （2）半柔性对接 在对接过程中考虑配体的柔性； （3）柔性对接 既考虑配体结构的柔性又考虑受体的柔性。第12页/共70页 13（一） 刚性的分子对接方法 这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小分子和蛋白质两种都保持刚性。 基于最大团有哪些信誉好的足球投注网站的方法 （Clique-Search Based Approaches） 对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用，如氢键受体与氢键给体的互补。有哪些信誉好的足球投注网站在三维空间中有效的条件下的最大匹配。第13页/共70页 14受体的活性位点 配体 有效匹配的距离图集 受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相应的有效匹配的图集如右，三个环形顶点组织的三角形为这个图集的一个最大团(clique) 第14页/共70页 15Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想 Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状 第15页/共70页 16 一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹配，第二个点则满足?d ≤ ε，其中?d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点球心的距离，第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。 第16页/共70页 17（2）基于pose clustering的方法 这种方法是一种基于模式识别的方法。 在LUDI模型中，如图所