NSCLC靶向诊断治疗进展.pptxVIP

NSCLC靶向诊断治疗进展第1页/共53页 2004年发现EGFR敏感突变1978发现EGFR2009年BRAF突变2005年T790M 突变EMT2006年Her-2突变2007年ALK融合基因2008年CTCS中检测到T790M突变关键发现治疗发展FDA/cFDA批准的治疗研发中的药物2003年吉非替尼上市（有条件）2004年厄洛替尼上市（二线）20013年厄洛替尼一线阿法替尼2011年埃克替尼上市克唑替尼上市2014年AZD9291CO埃克替尼一线CeritiniAZ发现ROS1、 RET重排 NSCLC靶向治疗发展历程2011年阿法替尼+ 西妥西单抗（I期）第2页/共53页 第3页/共53页 第4页/共53页 EGFR突变（1）EGFR常见突变治疗（2）EGFR少见突变治疗第5页/共53页 EGFR突变的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%。不吸烟腺癌EGFR突变率60~70%。鳞癌患者EGFR突变率10%。第6页/共53页 NSCLC分子通路及潜在靶点 第7页/共53页 NSCLC分子通路及潜在靶点ErbB家族包括4个成员：EGFR（ErbB1或Her-1），Her-2（ErbB2），Her-3（ErbB3）和Her-4（ErbB4）EGFR分为细胞外的配体结合结构域、疏水的跨膜结构域和细胞内的酪氨酸激酶结构域。EGFR与EGF、转化生长因子α（TGFα）或神经生长因子等配体结合后，形成同源二聚体，有时也可与ErbB家族其他成员形成异源二聚体。使细胞内的5个酪氨酸残基自身磷酸化，活化Ras-Raf-MAPK，ERK1，ERK2，PI3K-AKT，JNK等信号传导途径，引发基因转录、蛋白质翻译、DNA合成，促进细胞增殖、迁移、黏附、血管新生和凋亡抑制。 第8页/共53页 EGFR-TKI作用机制第9页/共53页 75%对TKI有效25%原发耐药敏感性与突变位点有关EGFR突变患者靶向治疗药物一定有效吗？第10页/共53页 EGFR-TKI耐药的机制Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M第11页/共53页 EGFR-TKI获得性耐药机制Nature review, Clinical Oncology Augest,2014EGFR 靶基因改变~60%旁路激活~20%机制不明~15-20%第12页/共53页 第三代EGFR-TKI：针对T790M研究吉非替尼 厄洛替尼阿法替尼 DacomitinibAZD9291 CO-1686 HM 61713野生型EGFR++++++突变型EGFR+++++++++EGFR“门卫”耐药突变 (T790M)-+++++对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.第13页/共53页 三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展Yang JJ,?et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.疾病控制≥3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制≥6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到?1疾病控制≥3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到?1第14页/共53页 EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗Yang JJ,?et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）临床实践第15页/共53页 EGFR（1）EGFR常见突变治疗（2）EGFR少见突变治疗第16页/共53页 EGFR少见突变(占比8~12%)Yasuda H et al. Lancet Oncol. 2012. 13(1): e23-31第17页/共53页 EGFR少见突变EGFR突变的发现在NSCLC靶向治疗，其中最常见的激活突变为19外显子的缺失和21外显子的L858R错义突变但也有大约10%的EGFR突变患者携带其他少见突变类型。第18页/共53页 EGFR少见突变EGFR少见突变与经典EGFR敏感突变在流行病学、预后及EGFR-TKI的疗效有所不同。研究显示814例高加索人种肺腺癌EGFR突变情况，对EGFR少见突变与经典突变对比：发现EGFR少见突变表现与吸烟相关，总