氟尿嘧啶类化疗药物.pptx

氟尿嘧啶类化疗药物 抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁 抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤 嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等 甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素 抗嘧啶药： 氟尿嘧啶 核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷 .破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构 影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等 嘌呤合成 嘧啶合成 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA 蛋白质 酶等 微管 RNA S期 全身化疗 模拟静脉输注 组织细胞靶向性↑ Approve in 1968 1957年 替加氟 Tegafur 优福定 UFT Approve in 2007 (Gastric ca.) Capecitabine 替吉奥 S-1 提高5-FU 靶向性 降低毒性 5-FU 第三代： 高选择性口服 高效、低毒 第二代： 全身性口服： 模拟静脉给药 提效、增毒 低毒则低效 第一代： 全身静脉： 有效、高毒 改进用药方式iv、bolus、CIV…… 1967年 1976年 1991年 1998年 胃癌：氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨）+顺铂 结直肠癌：mFOLFOX6 胰腺癌： 头颈部肿瘤：5FU/羟基脲， 5-FU/卡铂+CDDP 乳腺癌：HER-2阴性乳腺癌高复发患者二级推荐：FEC-T、FAC方案 复发风险较低患者三级推荐：CMF …… 半个多世纪的实践应用奠定了5-FU 在恶性肿瘤治疗上的基础用药地位 OPRT 乳清酸磷酸核糖转移酶 10% FdUMP 降解 磷酸化 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 抑制DNA合成： 在体内活化转变为FdUMP， 抑制胸苷酸合成酶(TS)，阻止脱氧尿苷酸（dUMP） 甲基化转变为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而抑制DNA的生物合成。 抑制RNA合成：OPRT作用下转化为氟尿嘧啶核苷继而生成氟尿嘧啶二磷酸尿苷。以伪代谢产物形式掺入RNA 中，从而导致 mRNA翻译及蛋白质合成的阻断。 5-氟尿嘧啶 强效且竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性 Oxo：胃肠黏膜组织中分布，可选择性的抑制胃肠中的OPRT,阻断5-FU在胃肠道代谢所带来的毒副反应 口服后Oxo在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响  替加氟 5-Fu F-β-Ala FdUMP 降解 磷酸化 FUMP FdUMP CDHP OXO 肿瘤 抗肿瘤活性 骨髓 胃肠道 胃肠道毒性 骨髓毒性(剂量限制性毒性) OPRT DPD HFS 心脏毒性 神经毒性 肝脏P450酶 卡培他滨 羧酸酯酶 胞苷脱氨酶（生长的骨髓细胞中该酶含量低） 胸苷磷酸化酶 卡培他滨 5’-脱氧-5-氟胞苷 5’-脱氧-5氟尿苷 （肝、肠中该酶含量低） （肿瘤组织中） 肿瘤组织中胸苷磷酸化酶（TP）活性显著高于正常组织，约为后者的3～10倍，TP活性越高，细胞毒性越大，故将这一现象称为优先活性，从而最大程度地降低了5－FU对正常人体组织的损害。 适应症 5-Fu 抗瘤谱广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌 替吉奥 中国：不能切除的局部晚期或转移性胃癌，仅用于适合使用替吉奥与顺铂联合化疗的患者。 另据临床用药须知提示，替吉奥可用于晚期头颈癌。 日本：1999--晚期胃癌 2001—头颈部癌 2003—结直肠癌 2004 ---NSCLC 2005—乳腺癌 2006---胰腺癌 2007—胆管癌 卡培 他滨 批准用于结直肠癌的辅助化疗、转移性结直肠癌的一线化疗、联合多西他赛治疗含蒽环类药物化疗方案治疗失败的转移性乳腺癌、单药治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌、不能手术的晚期或者转移性胃癌。 分布特点 5-Fu 给予 5-FU 后，未观察到有何选择性分布。 替吉奥 替加氟：在体内转化为5-Fu 吉美嘧啶：选择性可逆抑制存在于肝脏的5-Fu分解酶（DPD） 奥替拉西钾：分布于胃肠道，选择性可逆抑制OPRT 卡培 他滨 1.肿瘤组织5-FU浓度＞正常组织 2. .肿瘤组织5-FU浓度＞血浆（127倍）和肌肉（22倍） 用法用量 5-Fu 单药静脉注射剂量一般为按体重一日 10～