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个体化医学Personalized Medicine现代医学模式From 3P to 4P Medicine疾病率—DNA 序列定期体检重点在进行疾病前的早期监测，及时预测健康状态的变化趋势。生活方式的改变和避免危险因素疫苗疗养重点在提前干预Preventive 预防性Predictive 预测性P1P2个体化诊断个体化医疗P4P3病人了解疾病并参与治疗方式的选择Participatory 参与性Personalized 个体化“4P”医学模式更加强调人的主动性，强调日常生活行为对疾病发上发展的重要性，从而强化对个体生活行为的干预以达到预防疾病、控制发展的目标。药D医学治疗模式理想传统个性化处方药物经验性处方药物明确诊断药A药B确定、治疗药A尝试、更换药B药D药C药C安全、有效千人一个标准：依据不同医师的经验而有治疗差异，花费较多时间、金钱、治疗效果不能确定每人一个标准：依据分子检测结果采用针对性治疗，节约大量时间、金钱，达到最好治疗效果药物临床研究和应用的相悖有效性（敏感性）安全性（毒副作用）用药对象个体临床试验对象群体基因and /or 环境？同一个药给不同的人为什么结果不一？药物作用存在个体差异为什么会有差异？基因决定的吗？SNPs存在差异药物作用存在个体差异为什么会有差异？基因决定的吗？测序结果表明：确实存在SNPs单核苷酸多态性 single nucleotide polymophism, SNPSNP：是由基因组DNA上的单个碱基的变异引起的DNA序列多态性。SNP：人类基因组中，SNP大多为二等位多态。 SNPs：形成DNA分子多态性。SNP：决定个体差异的最主要的遗传基础。疾病发生（易感、患病风险）与SNPs相关药物作用（敏感、耐药）与SNPs相关拷贝数变异/拷贝数多态性 Copy number variations, CNVsCopy number polymophisms, CNPs 人类基因组内从1kb到几个Mb的DNA 片段拷贝数的不同，包括DNA片段的删除、插入、 复制和复合多位点的变异等类型。 DNA结构变化（单一片段的插入、缺失、扩增，等）； 染色体结构变化（插入、缺失、重复、易位，等）；CNVs不仅广泛存在于正常个体，且在整个基因组覆盖的核酸总数至少是SNPs的3倍（他们覆盖的染色体长度至少达到150Mb，这也是目前任何一种遗传标志都不能比拟的）。 CNVs的分布具有明显的富集区和稀有区，例如人类染色体上有250Mb的区域超过50%的序列发生CNVs，而有60Mb的区域90%以上的序列位于CNV中。罕见的 CNVs 10%遗传99% 常见的 CNVs 90%1% 人群在健康个体中，大量的CNVs是遗传的，新生的 1%新生1%拷贝数变异/拷贝数多态性 CNVs除了具有覆盖面范围广、组成形式多样的特点以外，还具有作为疾病易感标志的三个重要特点—可遗传性、相对稳定性和高度异质性。利用父母-子女三人同胞对（Trios）样本分析时发现，子女中绝大多数的CNVs遗传自父母，这些位点成为遗传性CNVs,而新发生的与父母染色体同源序列重合率 50%的CNV，称为新的CNV或新的拷贝数突变。CNVs与疾病CNVs通过扰乱基因活性和改变基因剂量来影响基因表达、表型差异和表型适应，从而引起疾病。遗传性CNVs通常是某些疾病具有家族聚集性的遗传学基础，新的拷贝数突变可能导致某些散发性疾病的发生。通过CNVs全基因组关联分析评价新的拷贝数突变在散发性疾病中的作用。临床遗传学家发现，至少有97%的疾病是散发的，而且不涉及任何基因的突变，仅仅源于CNVs。SNPsCNPsCNVs基因组的多态性（多样性）疾病复杂性全基因组核基因组线粒体基因组不同个体DNA序列 99.9% 相同基因300万变异0.1%疾病相关环境也存在差异药物反应差异相关用于发现SNP的预检方法SSCP单链构象多态性（SSCP）分析，是一种基于DNA构象差别来检测点突变的方法。相同长度的单链DNA，如果碱基序列不同，形成的构象就不同，这样就形成了单链构象多态性。单链DNA片段呈复杂的空间折叠构象，这种立体结构主要是由其内部碱基配对等分子内相互作用力来维持的，当有一个碱基发生改变时，会或多或少地影响其空间构象，使构象发生改变，空间构象有差异的单链DNA分子在聚丙烯酰胺凝胶中受排阻大小不同.因此，通过非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳，可以非常敏锐地将构象上有差异的分子分离开。原 理DAN解链构像PCR-SSCP过程过 程 --------------------------- primer --------------------------- ↓ 32P-dNTP掺入 PCR扩增 产物 ↓ 变性 ↓ 单链DNA ↓ 中性聚丙烯酰胺凝