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有一个这样的故事： 20年前一次意外事故，三个工人遭受钴60（Co60)放射性核素的照射 结果： 一名工人不久死亡 一名工人几年后死于白血病 最后一名工人20年后患糖尿病就诊 你知道医生在为病人检查时发现了什么吗？ 锁骨骨折 肋骨串珠样 X光片发现广泛性骨质缺损 骨髓检查——浆细胞比例为30%左右（正常为0.6-1.3%） (多发性骨髓瘤） 因此， 多基因病涉及遗传因素和环境因素 物理因素 化学因素 生物因素 自发因素 2.多基因病 (polygenic disease)： 性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，同时还受环境因素的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease） 也叫：“复杂性状疾病” 近视 (myopia) 高血压 (hypertension) 糖尿病 (diabetes) 精神分裂症 (schizophrenia) 哮喘 (asthma) 肿瘤或癌 (tumor or cancer) 多基因病的遗传要点 数量性状的遗传基础是两对以上基因。 这些基因之间没有显,隐性的区别,而是共显性。 每个基因对表型的影响很小,称为微效基因。 微效基因具有累加效应,即一个基因对表型作用很小,但若干个基因共同作用,可对表型产生明显影响。 不仅遗传因素起作用, 环境因素 具有明显作用。 例如： 结肠癌 （Colon cancer) 相关基因：NGX6，SOX7， ITGB1，HSPA9B，MAPK8，PAG， RANGAP1，SRC 和CDC2 等。 相关信号通路：ras /MEK/ERK， JNK，Rb /E2F，PI3K/AKT 及受体相互作用相关通路，免疫反应相关通路以及细胞黏附相关通路等。 ①早期原发癌生长 ②肿瘤血管形成 ③肿瘤细胞脱落并侵入基质 ④进入脉管系统 ⑤癌栓形成 ⑥继发组织器官定位生长 ⑦转移癌继续扩散 例如： 糖尿病 (diabetes) 依赖胰岛素型糖尿病在位于第6号染色体上可能包含至少一个对I型糖尿病敏感的基因 在人类基因组中，大约10个位点现在被发现似乎对I型糖尿病敏感 其中：1) 11号染色体位点IDDM2上的基因 2) 葡萄糖激酶基因 高血压 (hypertension) 目前最受关注的是 ATP2B1 基因 编码一种膜蛋白，具有钙泵特性 能将高浓度细胞内钙泵出细胞外。 精神神经性疾病 精神分裂症 基因表达改变/诱导增强 家族史 家暴基因 本质：基因组变异 惊吓— ？—基因突变——精神病 多基因病的遗传： 易患性 (liability) 易感性 (susceptibility) 发病阈值 (threshold) 易患性 (liability) ——在多基因病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性。 possibility 遗传因素 (hereditary factors) 环境因素 (environmental factor) 易感性 (susceptibility) ——特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素，易感性完全由基因决定。 ——在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。 risk with disease 发病阈值(threshold) ——当一个个体易患性高到一定限度就可能发病 ——这种由易患性所导致的多基因病发病最低限度称为发病阈值 minimum 例如： 三核苷酸拷贝数变异 CGG (精氨酸)重复： ——重复5-54次，正常 ——重复6-230次，携带者（敏感体质） ——重复230-4000次，发病 如：脆性X染色体综合征 智力低下 患者细胞在缺乏胸腺嘧啶或叶酸的环境中培养时往往出现X-染色体发生断裂 男性发病1/1200-2500，女性发病1/1650-5000 Fragile X syndrome 阈值效应举例： 长脸，耳外凸 智力低下 语言障碍 对外界反应迟钝 Copy number variation 问： 为什么是三核苷酸重复而不是4、5个？ 提示： 三核苷酸处于阅读框架内，不容易破坏原有基因的开放阅读框架(ORF) 4、5个核苷酸不在ORF内，变化容易对原有基因造成很大的影响，一般不容易积累保留 癌蛋白抗原 癌基因 抑癌基因 P53蛋白积聚，细胞周期变化 P53等位基因丢失、点突变 肿瘤形成 肿瘤促进因子 细胞表型变化 相关基因作用 P53基因 阻滞细胞周期 ：G1和G2/M 期 促进细胞调亡：bax/bcl2 维持基因组稳定：核酸内切酶活性 抑制肿瘤血管生成 ：Smad4 P53基因可否用于治疗癌症？ P53基因功能 基因治疗：是指以改变人类遗传物质为基础的生物