第十一章药物合成路线设计概要演示文稿.pptVIP

当前第29页\共有46页\编于星期三\11点 Claisen缩合、Dieckmann缩合 当前第30页\共有46页\编于星期三\11点 Reformatsky反应、Mannich 反应 当前第31页\共有46页\编于星期三\11点 三）1,4- 二官能团化合物 1,4-二官能团化合物在切断分子时，总是要求极性异常的合成子，即极性反转的合成子，如负酰基、正α-碳（羰基） 。硝基烷烃能够作为酰基负离子的等价试剂。α-卤代羰基化合物可作为正α-碳（羰基） 合成子的等价分子。 当前第32页\共有46页\编于星期三\11点 其他极性反转的例子还有： 实例 当前第33页\共有46页\编于星期三\11点 注意：二官能团化合物在逆合成分析中切断的规律视官能团之间位置为奇数关系和偶数关系的不同而有所差异，其规律可概括为三点： i. 合成奇数关系的二官能团化合物，只需要自身极性的合成子； ii. 合成偶数关系的二官能团化合物时，则需要一些极性翻转的合成子； iii．奇数关系的受体合成子（如a1和a3）以及偶数关系的供给体合成子（如d2和d4）均有极性翻转的合成子。 当前第34页\共有46页\编于星期三\11点 四）1,5-二官能团化合物 1,5-二官能团化合物是一种奇数关系的体系，那么合 成子使用自身的极性即可，通常为d2与a3合成子来构 建这类分子。 Micheal加成 当前第35页\共有46页\编于星期三\11点 当前第36页\共有46页\编于星期三\11点 Robinson环合成反应 催眠镇静药格鲁米特（Glutethimide）中间体 当前第37页\共有46页\编于星期三\11点 第十一章药物合成路线设计概要演示文稿 当前第1页\共有46页\编于星期三\11点 优选第十一章药物合成路线设计概要 当前第2页\共有46页\编于星期三\11点 一、 基本概念和常用术语 导言 药物合成路线设计是针对预定药物的合成而开展的一项综合性，并带有策略性的研究过程 ，在对可能的合成方法比较评价基础上，确定合理、有效的合成路线。 设计原理符合合成化学的逻辑学。 逆合成分析（antisynthetic analysis）是最有效的方法。 当前第3页\共有46页\编于星期三\11点 逆合成分析法: 目标分子出发，采用逆向切断、连接、重排和官能团的引入、转化、消去等化学操作，直至将其变换、倒推为合成子等价试剂的分析方法。 图示为 示例 当前第4页\共有46页\编于星期三\11点 目标分子（target molecule, TM）：拟合成的化合物，中间体、最终化合物均可。 合成子（synthon）：构建目标分子活性碎片，可以是离子、自由基或者中性分子。 —— 接受电子的合成子（acceptor），即a-合成子 ——提供电子的合成子（donor），即d-合成子 等价试剂（equivalent reagent）：在合成中充当合成子的中性化合物 。 当前第5页\共有46页\编于星期三\11点 当前第6页\共有46页\编于星期三\11点 逆向切断（antithetical disconnection）：目标化合 物的某一C-C化学键断开，剖析成两个合成子的操作 逆向连接（antithetic connection）：将目标分子中两个适当的碳原子键连起来 当前第7页\共有46页\编于星期三\11点 逆向重排（antithetic rearrangement）：目标分子相关化学键打开，再重新组装。 逆向官能团转换（antithetic functional group interconversion, FGI）：目标分子的特定官能团转换为另一与之关联的官能团 当前第8页\共有46页\编于星期三\11点 逆向官能团添加（antithetic functional group addition, FGA）：在目标分子的特定的位置增加一个官能团的操作。 逆向官能团的消除（antithetic functional group removal）：目标分子中特定官能团除去的操作。 当前第9页\共有46页\编于星期三\11点 当前第10页\共有46页\编于星期三\11点 当前第11页\共有46页\编于星期三\11点 二、合成路线评价的原则 结构明确的目标分子合成途径的确定，是极端重要的。 例如：甾体类化合物其骨架的化学合成，按照逐步增加原子的方法来完成此工作， 其合成路线将多达 6.2×1023条，数 量十分惊人 。 评价合成路线优劣，主要考虑四个方面。 当前第12页\共有46页\编于星期三\11点 一）步骤尽可能的少，产率尽可能的高 采用会聚