丙泊酚注射液在中国男性健康受试者中的药代动力学和药效学.docx

丙泊酚注射液在中国男性健康受试者中的药代动力学和药效学 氨基丙醇是临床常用的静脉麻醉剂之一。具有诱导麻醉、快速醒来、术后恶心呕吐的特点，以及长期服用无所残杀的特点。这是理想的静脉麻醉剂。 材料、对象和方法 1 研究设计 方案按随机、双盲、二阶段两药的自身交叉、阳性对照试验设计。 2 药品与对照品 试验药物:丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,规格:200mg/20 m L,批号:20091029020;丙泊酚对照品,批号:091001,均为广东清远嘉博制药有限公司生产;对照药物:丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液,规格:200 mg/20m L,批号:16CH0063,德国费森尤斯卡比公司生产。麝香草酚对照品,含量≥98%,广州化学试剂厂生产。 LC-20ADXR,日本岛津公司产品;API 4000-Qtrap Mass Spectrometer System,美国应用生物系统公司产品;Aspect-2000系列BIS监护系统,Aspect Medical Systems,Inc.Newton,MA公司产品。 3 试验人员选择 本方案经南方医科大学南方医院医学伦理委员会审核批准后实施。受试者签署知情同意书。受试者体重(61.25±5.89)kg,身高(171.58±4.39)cm,年龄(23.95±2.48)岁。既往各系统无慢性病史,试验前血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、血脂、心电图、胸片及血压检查正常;无相关药物或食物过敏史;无酗酒、滥用药物及吸烟史;近1周未使用过精神类药品及未有呼吸道急性感染;最近3个月内未献血或参加其他试验;试验前2周内未用过各类中西药。 4 左下肢静脉穿刺组 20名受试者随机分配到A组或B组,两阶段间洗脱期7 d。受试者试验前夜入住I期病房,统一进清淡饮食后,禁食8 h以上,同时禁水6 h以上。第2 d晨空腹入手术室后,开放双侧手前臂及左下肢静脉穿刺置留置针,右侧前臂静脉供给药,左侧用于抽静脉血标本,左下肢用于维持输液。2组受试者依次按适当的时间间隔空腹卧位分别经右侧前臂静脉注射丙泊酚2 mg·kg 于左上肢静脉在注射前和注射后2,3,4,6,8,10,20,30,60,90,150,210,360 min采集静脉血3 m L,置肝素抗凝管内,混匀,3000 r·min 5 离子反应的检测 预柱:C 离子源为电喷雾离子源(ESI源);喷雾电压为-4200 V;离子源温度为500℃;负离子方式检测;扫描方式为多反应监测(MRM);用于定量分析的离子反应分别为m/z 177.3→m/z 161.2(丙泊酚)、m/z 149.1→m/z 106.8(麝香草酚)。 向血浆0.20 m L中加入甲醇-水(1∶1)50μL,8192 ng·m L 6 法律研究与评价 在本测定条件下,丙泊酚和内标麝香草酚的保留时间分别为2.8,2.6 min。空白血浆中的内源性物质不干扰丙泊酚和内标麝香草酚的测定。 6.2 对照丙泊酚血浆浓度 取空白血浆0.20 m L,加标准系列溶液、内标溶液适量配制成相当于丙泊酚血浆浓度分别为10.05,20.10,40.20,100.50,502.50,2010.00,5226.00,1.21×10 6.3 “量下限” 取空白血浆0.20 m L,按“标准曲线和定量下限”配制低、中、高3个浓度(20.10,2010.00,1.00×10 低、中、高3个浓度(20.10,2010.00,1.00×10 6.4 样品放置和处理 丙泊酚样品经历3次冷冻-解冻循环,血浆样品室温放置4 h和处理后的血浆样品室温放置8h。血浆样品在-80℃冰箱中长期保存31 d的稳定性。结果表明样品在上述条件下稳定,RSD在±15.0%。 6.5 样品的配制 取空白血浆,除不加标准系列溶液和内标外,按“血浆样品处理”方法所得空白溶液中加入相应的低、中、高浓度的丙泊酚标准溶液,配制成低、中、高3个浓度的样品。以此种处理方法测得的药物和内标峰面积的比值与空白试管中加入相应浓度的药物和内标测得的峰面积的比值计算百分比,可见血浆介质对低、中、高3种浓度药物的测定影响程度基本一致。 7 统计处理 用DAS2.0软件处理血药浓度数据。其中,c 结果 1 血药浓度曲线 受试者静脉注射丙泊酚试验药物与对照药物2.0mg·kg 2 药房动态参数 健康受试者单次静脉注射丙泊酚试验药物与参比药物2.0 mg·kg 受试者静脉注射丙泊酚试验与对照药物2.0 mg·kg 4 药物效率低下 健康受试者单次静脉注射丙泊酚2.0 mg·kg 5 等生物评价 试验与对照药物的AUC 6 降低bis值 ΔBIS与血药浓度呈正相关,即血药浓度越高,BIS值越低。对BIS与血药浓度进行回归分析,3次模型的拟合效果最好,其相关系数在0.76~0.84,吻合度高,见图3。