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药物相关基因的分类 临床医生在治疗高血压时发现1例46岁非裔 美国男性，血压170mmHg/120mmHg以赖诺普列治 疗1周后，血压没有变化，说明ACEI类药物对非 裔美国人高血压患者并不适合作为首选药物。 这是种族背景如何用于现代医学治疗方案选择 的例子。非裔美国人高血压患者对ACEI没有反 应并不奇怪。然而，这不是严格的法则，更确 切的说法是非裔美国人高血压患者不象白人那 样对ACEI有效。 当前第30页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 种族因素是否可能或必须用于现代基因组学研 究已成为争论的焦点。深入了解决定高血压发 病机理及其对药物治疗反应的遗传因素，似乎 能解决这个问题。人们可以根据种族间特异多 态性频度的差异来选择治疗方法，而不仅仅按 种族划分。 当前第31页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是常用 的降药物。如果病人ACE基因的第16位内含子出 现一种删除变后，其转化活性就比出现一种插 入突变明显加强。另一研究表明，如果病人携 带插入ACE等位基因，对6个月疗程的依那普利 治疗有较好疗效，而有杂合子删除突变的等位 基因，则对该药几乎不起反应。 当前第32页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 哮喘是由多种因素引起的。临床上通过5- 脂氧酶（ALOX-5）途径进行治疗,其实就是依 据病人对ALOX-5的反应来判断其所患哮喘是否 为白三烯依赖性的。 Silverman等人在ALOX-5 基因的启动子区发现多态性，认为这种多态性 与体外条件下报告的基因的转录有关。 当前第33页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 Drazen等人发现这些序列的变异可以引起基 因转录减慢，ALOX-5基因表达产物减少，以 致病人对相应治疗不敏感。这种情况表明， 受体基因的启动子与药物的治疗反应之间同 样有着重要的关系。 当前第34页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 药物受体相关基因的变异与药物反应 药物 基因 相关报道 β受体阻断剂 β1和β2肾上 改变心率减慢程度 腺素受体 或血压下降幅度 雌激素 雌激素受体 雌激素治疗期间高密度 脂蛋白升高程度不同 降压药物 AT1受体 与降压效果有关 苯二氮卓类 多巴胺D3受体 形成迟发性运动障碍 精神分裂症 当前第35页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 3.药物转运基因 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的 主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通 过细胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠 道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步 转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入 脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、 肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有 着密切的关系。 当前第36页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 在高血压的实验治疗中，盐敏感性高血 压大鼠的发病与好几种基因有关，其中一个 基因是编码骨架蛋白的ADD1基因，其表达出 的蛋白质异源二聚体存在于肾小管中，可以 调节离子转运。在运动实验中发现，ADD1基 因的突变可增强细胞对离子转运能力，进而 导致相关的高血压，但人类中只有一部分出 现高血压。 当前第37页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 它的突变体所引起的高血压是盐敏感性的，因 而对利尿剂治疗敏感。人们从这个基因突变后 引起对离子的转运增强中得到启示是可以将某 个转运基因进行人工突变，利用这种突变后对 某种药物转运能力增强而将某种药物定向地集 中到某一组织，如肿瘤组织、微生物感染组织 及受伤的组织，以加强药物疗效，同时降低药 物用量，减少发生药物毒性的可能。 当前第38页\共有80页\编于星期四\11点 药物相关基因的分类 药物转运基因的变异与药物的反应 药物