药物临床试验的安全性事件管理-2022.ppt

不良事件相关判断 不良事件的“严重程度”判断 不良事件的分级标准应依据试验方案所规定的标准。 常用的有WHO，NCI-CTC AE或专业特定标准等。 轻：有不适但不会影响正常的日常生活；中：不适足以减少或影响正常的日常生活；重：丧失工作或开展正常的日常生活的能力。 NCI-CTC AE 1-5级。 不同分级方式各有优劣，可由申办者和方案制定者根据试验评价要求和实操难易程度进行选取。 * 不良事件相关判断 不良事件的“严重程度”判断 不良事件的严重程度发生变化时，应及时对原始记录信息进行更新。 有申办者要求把一个严重程度有变化的不良事件，从最开始到完全结束以最严重级别来记录。 也有申办者却要求按级别分段记录。 同一试验或类似试验中应使用相同的标准。 * 不良事件相关判断 因果关系判断（AE与试验药品） 判断标准：多种，并没有一个金标准 Karch-Lasagna法 Naranjo法 WHO乌普萨拉国际药品ADR监测合作中心指南 《个例药品不良反应收集和报告指导原则》（2018年第131号） 分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级 该指导原则是为规范药品上市后个例不良反应的收集和报告而颁布，新药临床试验中采用可能存在一定局限性。 * 不良事件相关判断 因果关系判断的结果 不同的因果关系判断标准得出的结果可能不同 七分法：肯定、很可能、可能、可疑、不相关、待评价、无法评价/判断 六分法：肯定、很可能、可能、可疑、待评价、无法评价/判断 五分法：肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、不相关 四分法：肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关 二分法：相关、不相关 为保证判断结果的客观性，给予研究者充分的判断空间，建议在创新药临床试验中尽量采用七分法或五分法。 * 不良事件相关判断 AE与药物的因果关系判断基本思路 A：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系 B：不良反应是否符合该药已知的不良反应类型 C：不良反应是否可用合并用药品的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释 D：停药或减量后，不良反应是否消失或减轻 E：再次使用可疑药品是否再次出现同样的不良反应 待评价 / 无法评价 A B C D E 肯定有关 + + - + + 很可能有关 + + - + ？ 可能有关 + + + ± ？ 可能无关 + - ± ± ？ 无关 - - + - - 不能完全对应某条可能性时，建议采用保守原则 * 不良事件相关判断 “临床意义”的判断 “异常值”指检测值超出了实验室的正常值范围。 “有临床意义（Clinical Significance, CS）”指检查数值和正常标准值有差异，对临床疾病的诊断具有一定的参考价值。 “无临床意义（Non-Clinical Significance, NCS）”就是指检查数值的异常，可能由于生理或正常情况下出现的变化，对诊断疾病没有判断依据和价值；往往会建议受试者定期复查，动态观察，本次无意义，如果有进一步演变就有意义。 对于实验室检查或医学检测报告的异常值，研究者都应做出是否有临床意义的判断，并在医疗记录中进行说明。 * 不良事件相关判断 “临床意义”的判断 检测值只是临床有效性与安全性检查的一个方面，研究者在临床判定过程中应结合其他化验、检测结果综合考虑。 可能是仪器、生物样本保存条件等外界因素引起； 考虑所用药物是否有文献方面的报道、疾病关联等； 一过性的轻微升高，找不出相关的证据来支持，可认为异常无意义； 指标异常明显，首先应该复查确认，如果仍然如是，一般认为是有意义； 对于健康受试者参与的I期临床试验，因没有其他合并用药，用药后几乎所有的异常值均应认为有临床意义，需复查确认。 入组前在参考值范围内或异常无意义的检测值，在试验过程中出现异常升高，且不能给予合理解释，或复查仍升高的均应判定有临床意义。 * 不良事件相关判断 实验室检查结果 临床有无意义 与 是否判定为AE 是两个概念：有临床意义并不一定是AE，还与受试者本身所患的疾病及所表现的症状相关。 作为AE记录和报告的情况 如果某项实验室检查指标异常，同时伴随其他提示程度加重的异常症状、体征，作为AE记录和报告； 如需特殊处理，比如需调整试验药物，给予对症处理，更加密切的随访等，作为AE记录和报告； * 不良事件相关判断 实验室检查结果 临床有无意义 与 是否判定为AE 是两个概念：有临床意义并不一定是AE，还与受试者本身所患的疾病及所表现的症状相关。 如果某项化验值是试验方案设计的有效性观察指标，不需要记录AE。 如治疗泌尿系统感染，尿白细胞升高，即使异常有临床意义，可考虑不记录AE。 有临床意义的检验检查异常已诊断为某疾病或综合征的表征，仅记录诊断。 如胆囊炎导致ALP和TB升高超过5倍正常值，AE