抗微生物药—合成抗菌药（动物药理学课件）.pptx

动物药理与毒理;简介 磺胺早在 1908年就作为偶氮染料(见染料)的中间体合成出来。1932年,德国科学家K·米奇合成了红色偶氮化合物百浪多息;1932~1935年，G·多马克发现它对实验动物的某些细菌性感染有良好的治疗作用。这一划时代的发现于1935年发表以后，轰动了全世界的医药界。; 不久，法国科学家的研究阐明了百浪多息的抑菌作用，乃是由于它在动物体内经过代谢而生成的磺胺所致。为了扩大磺胺抗菌谱和增强其抗菌活性，欧美各国的科学家对其结构进行了多方面的改造，合成了数以千计的磺胺化合物(据1945年统计，达5000多种)。从中筛选出30多种疗效好而毒性较低的磺胺药。; 从中筛选出30多种疗效好而毒性较低的磺胺药，例如百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)、酞酰磺胺噻唑(PST)、磺胺噻唑 (ST)、磺胺脒(SG)、磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)等。;构效关系 对氨基苯磺酰胺是磺胺类药物的基本化学结构。; 抑菌作用与化学结构之间的关系是： ①磺胺酰基上的一个H原子（R1）如被不同杂环取代，可获得一系列内服易吸收的用于防治全身性感染的磺胺药，如SD,SMZ等。; ②磺胺酰基对位的游离氨基是抗菌活性的必需基团，如氨基上的一个H原子（R2）被酰胺化，则失去抗菌活性。 ③对位氨基的一个H原子被其他基团取代， 则成为内服难吸收的用于肠道感染的磺胺药。;分类 1、全身感染用磺胺：本类药物口服后均可吸收，但其血药浓度持续时间不同。按其t1/2可分为短效磺胺(t1/2约6小时)、中效磺胺(t1/2接近12小时)和长效磺胺(t1/2超过24小时)三类。目前临床上应用的有磺胺甲噁唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)等。; 2、肠道磺胺：本类磺胺口服后吸收甚少，主要在肠道中起制菌作用，有磺胺眯(SG)、琥磺噻唑(SST)、酞磺噻唑(PST)、酞磺醋胺(息拉米，PSA)等。 3、外用磺胺：主要有磺胺醋酰钠(SA-Na)、甲磺灭脓(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)等。;药动学 1、吸收：内服易吸收的磺胺，其生物利用度大小因药物和动物种类而有差异。其顺序分别为：SM2SDMSNSMDSD；禽犬猪马羊牛。; 一般而言，肉食动物内服后3～4h，血药达峰浓度；草食动物为4～6h???反刍动物为12～24h。尚无反刍机能的犊牛和羔羊，其生物利用度与肉食、杂食的单胃动物相似。此外，胃肠内容物充盈度及胃肠蠕动情况，均能影响磺胺药的吸收。; 2、分布 吸收后分布于全身各组织和体液中。以血液、肝、肾含量较高，神经、肌肉及脂肪中的含量较低，可进入乳腺、胎盘、胸膜、腹膜及滑膜腔。吸收后，一部分与血浆蛋白结合，但结合疏松，可逐渐释出游离型药物。; 磺胺类中以SD与血浆蛋白的结合率较低，因而进入脑脊液的浓度较高，故可作脑部细菌感染的首选药。磺胺类的蛋白结合率因药物和动物种类的不同而有很大差异，通常以牛为最高，羊、猪、马等次之。一般来说，血浆蛋白结合率高的磺胺类排泄较缓慢，血中有效药物浓度维持时间也较长。; 3、代谢 主要在肝脏代谢，引起多种结构上的变化。其中最常见的方式是对位氨基的乙酰化。磺胺乙酰化后失去抗菌活性，但保持原有磺胺的毒性。除SD外，其他乙酰化磺胺的溶解度普遍下降，增加了对肾脏的毒副作用。; 肉食及杂食动物，由于尿中酸度比草食动物为高，较易引起磺胺及乙酰磺胺的沉淀，导致结晶尿的产生，损害肾功能。若同时内服碳酸氢钠碱化尿液，则可提高其溶解度，促进从尿中排出。; 4、排泄 内服难吸收的磺胺药主要随粪便排出；肠道易吸收的磺胺药要通过肾脏排出。少量由乳汁、消化液及其他分泌液排出。经肾排出的部分以原形，部分以乙酰化物和葡萄糖苷酸结合物的形式排出。; 排泄的快慢主要决定于通过肾小管时被重吸收的程度。凡重吸收少者，排泄快，消除半衰期短，有效血药浓度维持时间短（如SD）；而重吸收多者，排泄慢，消除半衰期长，有效血药浓度维持时间较长（如SM2、SMM、SDM等）。当肾功能损害时，药物的消除半衰期明显延长，毒性可能增加，临床使用时应注意。;作用机理 磺胺类的化学结构与PABA的结构极为相似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸的合成，进而影响了核酸合成，结果细菌生长繁殖被阻止。;耐药性 细菌对磺胺类易产生耐药性，尤以葡萄球菌最易产生，大肠杆菌、链球菌等次之。各磺胺药之间可产生不同程度的交叉耐药性，但与其他抗菌药之间无交叉耐药现象。;药理作用 抗菌谱较广，对大多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有效，甚至对衣原体和某些原虫也有效。某些磺胺药还对球虫、卡氏白细胞原虫、疟原虫、弓形体等有效，但对螺旋体、立克次体、结核杆菌等无效。;