lrs基因表达与肠黏膜天然免疫反应调节.docx

lrs基因表达与肠黏膜天然免疫反应调节 内插条件器和半外酯的拉伸，zhangxiao-lan。departier、moszhompion、买方证人，西景武装饰物，中国。 Toll样受体(TLRs)是天然免疫系统中的一种细胞跨膜糖蛋白,通过对病原微生物的识别触发信号转导通路从而激活免疫系统。研究发现TLRs与炎症性肠病(IBD)关系密切,可能是研究和开发新药的一个靶点。 1 trv的生物学特性 1.1 tlrs的结构 Hashimoto等于1988年在果蝇中发现了一类属于Ⅰ型跨膜蛋白的受体,命名为TLRs。TLRs是与果蝇Toll蛋白具有同源性的受体蛋白家族,不仅参与果蝇的胚胎发育过程,还在成年果蝇的免疫防御中发挥重要作用。 1997年Medzhitov等在人类细胞表面发现了TLRs,TLRs分为胞内域、跨膜域及胞外域三部分。胞外域的功能是识别病原体及其毒性致病产物、激活胞内信号转导,具有变异性大、富含17~31个亮氨酸的重复序列(Leucine-richrepeats,LRR),且均含有3个胞外段辅助蛋白,即髓样分化蛋白1(Myeloiddifferentialprotein 1,MD 1)、MD 2和RP105(一种TLR蛋白)。胞内域由Toll同源结构域(Toll-homologydomain,TH domain)及分子羧基端长短不同的短尾肽组成,这一与白细胞介素(IL)-1受体(IL-1R)的胞内域显著同源的尾状结构域又称为Toll/IL-1R域(Toll/IL-1R domain,TIR)。胞内段的髓样分化因子88(Myeloid differentiation factor 88,MyD 88)作为一种重要的转接蛋白参与TLRs介导的信号转导。 1.2 tlr5在hs-pcr中的表达 目前,TLRs家族已发现了TLR 1~10十个家族成员,不同TLR在组织和细胞中的表达有所不同。TLR 1主要在单核细胞、中性粒细胞、B细胞与自然杀伤细胞上表达;TLR 2在单核细胞、中性粒细胞以及树突状细胞(DCs)中大量表达;TLR 3只在DCs上表达;TLR 4主要在内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及DCs中表达;TLR 5主要表达于巨噬细胞与DCs上。然而,上述实验结论主要基于对mRNA表达的研究,并不一定能反映蛋白表达的实际情况。 2 ttls和ttls的信号调整路线 2.1 基质相关分子 TLRs能识别病原微生物及其细胞壁上的一些保守成分,包括细菌内毒素/脂多糖(LPS)、革兰阳性细菌的肽聚糖(PGN)、脂磷壁酸(LTA)、脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)、脂蛋白及脂肽等。这些真核细胞所不具有的、而病原微生物及其细胞壁所特有的保守成分被称为病原相关分子模式(Pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP)。TLR 2、TLR 4与宿主的免疫功能有着密切联系,可识别不同类型的病原分子。TLR 2主要是革兰阳性菌、分支杆菌及真菌感染的受体;TLR 4与革兰阴性菌和病毒蛋白质LPS的识别有关。另一方面识别由疾病或损伤产生的内源性信号,调节适应性免疫应答。 2.2 膜表面lps及cd14/lbp复合材料的制备 在TLRs介导的信号转导途径中,需要多种分子参与才能完成。 CD 14是在TLRs介导的信号转导途径中起关键作用的蛋白质分子,也是第一个被发现的LPS受体。CD 14以可溶形式及与磷脂酰肌醇相连的膜型蛋白两种形式存在,能与LPS、细菌脂蛋白、链球菌细胞壁成分及分支杆菌的LAM等多种脂类分子结合。CD 14接受由血浆中LPS结合蛋白(LBP)所呈递的细菌表面脱落的LPS,所形成的膜表面LPS/CD 14/LBP复合物具有活化LPS应答细胞的作用。由于CD 14缺乏胞内域,需要与协同受体MD 2及TLR 4形成的TLR 4-MD 2复合物相结合才能促进活化信号在胞内继续传递。 2.3 irac实现个体磷酸化的机制 不同的PAMP激活不同的TLR,TLRs通过MyD 88依赖型信号通路或非MyD 88依赖型信号通路激活核因子(NF)-κΒ、干扰素调节因子(Interferon regulatoryfactor 3/7,IRF3/7)及活化蛋白-1(Activatorprotein-1,AP-1),在多条信号通路共同作用下诱导下游目的基因表达,以完成一定的生物学功能。不同TLR又因与相对特异的接头蛋白结合而具有各自特点,但TLRs所有成员都参与MyD 88依赖型信号通路,产生相应应答。LBP结合血浆中的LPS,使其与膜CD 14结合,引起单核吞噬细胞强烈反应。然而,由于CD 14缺乏跨膜域及胞内域,不能单独将信号转导至细胞内。LPS通过与TLR 4结合,导致TLR 4聚合活化,TLR 4依靠TIR与募集的