人类线粒体DNA与疾病.ppt

人类线粒体DNA与疾病;人类具有两个基因组： 核/染色体基因组（nucleic genome) 线粒体基因组(mitochondrial genome);线粒体（mitochondria）结构与功能 ↓ 线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）的遗传学特性 ↓ mtDNA变异与疾病 ↓ mtDNA变异与肿瘤 ↓ mtDNA多态性与健康（如长寿）; 线粒体及线粒体DNA功能; 线粒体ETC被区分为五种复合物（complex)，均为多亚基蛋白复合体，大多由mtDNA和核基因产物共同组成。 ;人mtDNA为16,569 bp的闭环双链分子，一条为重链（H链），含较多鸟嘌呤，另一条为轻链（L链），含较多胞嘧啶。编码序列占绝大部分（～93％），编码为OXPHOS过程必需的13种多肽、2种rRNA及22种tRNA；mtDNA中不存在内含子，排列紧密。 人类mtDNA序列于1981年由剑桥大学Anderson S等发表（Cambridge reference sequences，CRS*) ;人线粒体基因组结构和功能; 线粒体功能受核基因调节;Bcl-2家族蛋白通过调控线粒体通透性及Cyt C的释放而调节凋亡; 抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL位于线粒体双层膜外围并抑制细胞色素C释放。前凋亡型Bcl-2蛋白Bad、Bid、Bax及Bim位于胞质，但随死亡信号传递而转位至线粒体，促进细胞色素C释放：①Bad转位到线粒体并与Bcl-xL形成一前凋亡型复合蛋白。该转位行为为诱导Bad磷酸化的存活因子所抑制，导致其胞质滞留化。②胞质BID追随通过Fas途径的信号传递而被裂解，其活性片段tBid转位至线粒体。③Bax和Bim响应死亡刺激转位至线粒体。 释放的细胞色素C结合Apaf1并与caspase 9形成一活化型复合物。虽然调节凋亡期间线粒体通透性及细胞色素C释放的机制还未被完全了解，但Bcl-xL，Bcl-2和Bax明显影响着电势依赖性阴离子通道（the voltage-dependent anion channel，VDAC)，后者能调控细胞色素C的释放。;除了在细胞能量代谢和细胞凋亡中的核心角色外，线粒体及其遗传物质mtDNA也支持并参与多种其他细胞必需功能，包括中间代谢、内环境离子稳定、主动运输及脂质、氨基酸和核苷酸合成等;思考题1：线粒体主要执行哪些重 要的细胞内功能？; 由于mtDNA是线粒体执行其功能的必须结构基础，因此mtDNA变异参与构成与线粒体功能有关疾病的分子病因 。;人类mtDNA的遗传学特性; mtDNA平均数千-2万年发生一个变异，遗传时不发生重组，因此进化过程中所发生过的变异均能真实而连续地遗传下来，多个可遗传变异连锁形成不同人种群独有的mtDNA世系/单倍型(lineage/haplogroup)，即人类mtDNA具有种群系统发生特点。;C Herrnstadt, JL Elson, E Fahy, G Preston, DM Turnbull, C Anderson, SS Ghosh, JM Olefsky, MF Beal, RE Davis, and N Howell Reduced-Median-Network Analysis of Complete Mitochondrial DNA Coding-Region Sequences for the Major African, Asian, and European Haplogroups 2002, 70(5):1152-1171 1. MitoKor Medical Center, San Diego 2. Veterans Administration Medical Center, San Diego 3. Department of Neurology, University of Newcastle upon Tyne, Newcastle upon Tyne 4. Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston 5. Department of Radiation Oncology, University of Texas Medical Branch, Galveston ;;;;; 线粒体Eve 1991年，有着五千年历史的“冰人奥茨”在奥地利蒂罗尔省冰山上被发现，牛津大学人类遗传学家