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药物化学问答题部分及答案 1．合理药物设计：依据⽣物化学、分⼦⽣物学、酶学等⽣命科学的研究成果，针对这些基础学科所揭⽰的包括酶、受体、离⼦ 通道及核酸等潜在的药物作⽤靶位，再参考其内源性的配体或天然底物的化学结构特征设计药物分⼦，以发现选择性作⽤于靶位 的新药，这些药物往往具有活性强，作⽤专⼀且副作⽤低等特点。 2．定量构效关系（QSAR ）是将化合物的结构信息、理化参数与⽣物活性进⾏分析计算，建⽴合理的数学模型，研究构-效之间 的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。 3．药典是国家控制药品质量的标准，是管理药物⽣产、检验、供销使⽤的依据，具有法律的约束⼒。 1．局部⿇醉药普鲁卡因是怎样发现的？它给我们什么启⽰？ 1855 年尼曼 (Niemann)从古柯树叶中⾸次提取出可卡因。1884 年⾸先⽤于临床，具有成瘾性及其他⼀些毒副作⽤，简化结构， 寻找更好的局部⿇醉药。结果发现苯甲酸酯结构对局部⿇醉作⽤有关键作⽤ 。确定了苯甲酸酯的局部⿇醉作⽤后，便对可卡因 母核爱康宁结构进⾏改造和简化。发现爱康宁双环结构并⾮局部⿇醉作⽤所必须结构 。对苯甲酸酯类化合物进⾏了⼤量研究 ， 发现 了普鲁卡因。启⽰：以天然化合物结构 出发设计和发现新药。 2．列举⼏种常⽤的全⾝静脉⿇醉药。依托咪酯、丙泊酚、氯 胺酮、羟丁酸钠、丙泮尼地 3．按化学结构分类，局⿇药分为哪⼏类？各有哪些主要代表药物？ 芳酸酯类 （普鲁卡因 ）、酰胺类 （利多卡因 ）、氨基酮类 （达克罗宁 ）、氨基醚类 （奎尼卡因 ）、氨基甲酸酯类 （地哌冬、庚 卡因 ） 4．简述局⿇药的构效关系。 局部⿇醉药的结构可以概括出此类药物的基本⾻架由三部分构成： 亲脂性部分 (Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作⽤较强;b.苯环上引⼊给电⼦的氨基、羟基、烷氧基时,局⿇作⽤增强,⽽吸电⼦取代基则 作⽤减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作⽤⽽延缓了酯的⽔解,因此,活性 增强,作⽤时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。 中间连接部分 (Ⅱ):羰基部分与烷基部分共同组成;羰基部分:作⽤时间及作⽤强度有关,作⽤时间:酮酰胺硫代酯酯 稳定性有关,作 ⽤强度:硫代酯酯酮酰胺,硫卡因 (2)普鲁卡因(1)普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原⼦数2-3个,酯键的 -碳原⼦上有烷基取代,由 于位阻,使酯键较难⽔解,局⿇作⽤增强,但毒性也增⼤。 亲⽔性部分 (Ⅲ):⼤多为叔胺,仲胺的刺激性较⼤,季胺由于表现为箭毒样作⽤⽽不⽤。氮原⼦上的取代基碳原⼦总和以3-5时作⽤最 强。 5．写出以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride的合成路线。 NO 2 CH 3 Na 2Cr 2O 7,H 2SO 4 NO 2 COOH HOCH 2CH 2N(C 2H 5)2,C 6H 4(CH 3)2 NO 2 COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 Fe,HCl pH 4.2 NH 2 COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 HCl,Na 2S 2O 4,NaCl pH 4.5~5.0 NH 2 COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2.HCl 6．写出以环戊醇为原料合成Ketamine Hydrochloride的合成路线。 N N R 1 O H R 3 R 212 3 456 7 89 1．简述苯⼆氮卓类药物的构效关系。 ● 7位：引⼊吸电⼦取代基，活性增强 如-Cl、-Br,、-NO2 、-CF3 、-CN 等 ● 6、8、9 位：引⼊上述吸电⼦基团，则活性降低 ● 1位：可引⼊-CH3 、 –CH2CH2N(C2H5)2 ● 3位：可引⼊-OH ● 2位羰基氧⽤硫取 代，4,5位双键加氢饱和，则活性降低 ● 5位：苯专属性很⾼，以其它基团取代，活性降低 苯环的2位上引⼊卤原⼦（F 、Cl 、Br)，可增强活性 ● 1,2位拼和另⼀杂环，增加了药物对代谢的稳定性，并提⾼与受体的亲和 ⼒，使镇静、催眠和抗焦虑活性明显增加，进⼀步推动了此类化合物的发展。三氮唑稠环和咪唑稠环 2．巴⽐妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂？ ⽔溶液与空⽓接触，易吸收⼆氧化碳⼆析出沉淀，环状内酰脲结构，碱性⽔溶液易发⽣⽔解 开环。故钠盐应做成粉针剂，现配现⽤。 3．写出巴⽐妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采⽤⽆⽔操作。 ⽐妥酸N H N H O O O H H O O H H O C 2H 5O C 2H 5+H 2N H 2N O