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PART1Lynch综合征1林奇综合征医疗8/21/2023 结直肠癌分类2林奇综合征医疗8/21/2023 Lynch综合征1895年1913年1966年1980年代病理学家 Aldred Warthin 发现他的女裁缝及其家族成员都死于女性生殖系统癌症或结直肠癌 Warthog发表对该家族的研究报告 ，称之为G家族 ? Lynch等报道了两个类似的家族，此类家族癌症聚集的表现被称为“癌症家族综合征” . 1980年代 正式命名HNPCC，以强调其遗传性和有别于大肠家族性腺瘤病 1984年由于Lynch等人的突出贡献，HNPCC又被称为 林奇（ Lynch）综合征 3林奇综合征医疗8/21/2023 阿姆斯特丹标准 II Amsterdam?criteria II,?AC II家族中至少有3例经病理证实的Lynch 综合征相关癌（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌） 其中1例必须是另外2例的直系亲属 必须累及连续的两代人 至少有1例患者发病早于50岁 除外家族性腺瘤病 日本标准 Japanese?criteria，JC1个家族中其子代有3例或3例以上结直肠癌患者1个家族中其子代有2例患结直肠癌病伴有一下任何情况之一者：癌发病年龄＜50岁右侧结肠癌有同时或异时多原发结直肠癌有其他器官癌可归纳为“3-2-1”： 3个成员2代人连续1例小于50岁 诊断标准-国际4林奇综合征医疗8/21/2023 修订的Bethesda指导纲要 ，rBG结直肠癌诊断时年龄小于50岁 同时或异时性结直肠癌或HNPCC相关肿瘤，任何年龄 组织学检测MSI-H，年龄小于60岁 一位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，其中一例诊断时年龄小于50岁 两位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，任何年龄 2015年ASCO推荐所有诊断时年龄小于等于70岁的结直肠癌患者，进行错配修复功能筛查筛检标准5林奇综合征医疗8/21/2023 中国人HNPCC筛检标准——中国抗癌协会结直肠癌专业委员会（2003年）家系中至少2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系并且符合以下一条至少1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）至少1例结直肠癌发病早于50岁家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）复旦标准阿姆斯特丹标准 II 其中肠外肿瘤包含胃癌及肝癌中国标准6林奇综合征医疗8/21/2023 基因诊断Lynch综合征相关的主要MMR基因：MLH1 定位于 3p21 MSH2 定位于2p16 MSH6 定位于2p16 PMS2 定位于7p22 其他相关的MMR还有EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等检测MMR功能微卫星不稳定免疫组织化学表观遗传基因测序7林奇综合征医疗8/21/2023 19871993199419972002200720092014发现MLH1、PMS2为Lynch基因位点，描述Lynch相关性结直肠癌的病理学首次发现MLH1表现突变EPCAM缺失能引起MSH2表观突变MMR缺失导致的MSI在Lynch综合征中被描述，MSH2认定为首个Lynch基因位点发现MSH6为Lynch基因位点，发表BG标准发现MLH1表观突变的遗传性标准化5层分类系统划分MMR突变的机制，总结遗传咨询方面的技术国外基因研究发展MMR突变的菌株中观察到微卫星序列的不稳定性增加8林奇综合征医疗8/21/2023 作者 时间（国家）标准测序MMR功能例数Barnetson et al, 2006 (英国)诊断年龄小于55岁，DNA突变MLH1,MSH2,MSH6MSI352IHC340Barrow et al, 2010 (英国）基因突变携带者MLH1,MSH2,MSH6半定量IHC (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)78Niessen et al, 2006 (荷兰）诊断年龄小于50岁或HNPCC肿瘤患者MLH1,MSH2,MSH6MSI240IHC(MLH1,MSH2)183Southey et al, 2005(澳大利亚)AC/MSI-H/IHC异常MLH1,MSH2,MSH6MSI105IHC(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)105IHC+MSI105Kastrinos et al, 2013(美国)来自CCFR的患者数据MLH1,MSH2,MSH6MSI1387IHC(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)1584国外代表性研究9林奇综合征医疗8/21/2023 对比国内研究国外研究：病例数较多检测开展：IHC结合MSI的开展IHC开展MSH6, PMS2检测较早半定量IHC在检测MMRP中的应用测序普遍包含MLH1及MSH