非编码RNA在口腔癌中的研究进展.docx

? ? 非编码RNA在口腔癌中的研究进展 ? ? 傅雨婷，杨汶峻，蒋斌元 0 引言 口腔癌是口腔恶性肿瘤的总称，包括牙龈、舌、软硬腭、颌骨、口底、咽部、涎腺等位置的癌变，以鳞状上皮细胞癌为主。近年我国口腔癌发病率与死亡率呈上升趋势，吸烟、酒精、嚼槟榔以及HPV感染都是口腔癌发生的风险因素[1]。 现代医学在手术技术、放疗和化疗方面均已取得巨大进步，但口腔癌患者的5年生存率近30年来提升缓慢，人种、年龄、性别、生活习惯等多种因素均影响着口腔癌患者的生存时间[2-3]。口腔癌从本质上来说是一种多基因异常改变导致的复杂疾病，从基因的角度探索口腔癌诊疗的新途径具有重要意义。非编码RNA（ncRNAs）是一类低编码蛋白潜能的转录本序列，占人类转录本总数的95%以上，包括小分子RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（lncRNAs）、环状RNA（circRNAs）等，是基因表达调控及转录后调控的重要分子。癌症研究领域中非编码RNA越来越受到研究者的关注，探索口腔癌中非编码RNA的功能及其作为口腔癌诊断标志物或治疗靶点的可能性具有重要的意义。 1 miRNA与口腔癌 miRNA是一类长度为20～25个核苷酸的短片段RNA，成熟的miRNA由初级转录物pri-miRNA、前体pre-miRNA逐级加工产生，诱导沉默复合体（RISC）与靶基因位点结合，从而实现翻译抑制及RNA降解，完成基因的转录后调控。人类60%的基因受到miRNAs的调控，涉及细胞增殖、细胞凋亡、组织分化、免疫调控等生理过程。小分子RNA功能的多样性及表达的特异性使其在肿瘤研究领域备受关注，是肿瘤诊断与靶向治疗研究的焦点。 1.1 miRNA对口腔癌生物学功能的影响 miRNA与口腔癌的生物学进程密切相关，Xu等[4]报道口腔癌中miR-340的减少导致葡萄糖转运体-1（Glut1）的异常增加，提升口腔癌细胞葡萄糖摄取率，导致肿瘤细胞生长加快；Zheng等报道[5]口腔癌细胞中miR-92a表达明显增加，使用miR-92a抑制剂后恢复了靶基因KLF4的表达及对Wnt/β-catenin信号通路的负调控，从而减弱了肿瘤细胞的增殖和抗凋亡能力；Wang等报道[6]口腔癌细胞的miR-210-3p经外泌体途径进入内皮细胞后，靶向减少内皮细胞ephrinA3的表达，激活PI3K/AKT信号通路及增强血管形成能力；Liu等[7]发现肿瘤抑制因子miR-150在口腔癌中同样表达降低，伴随靶基因HMGA2的表达升高，口腔癌细胞增殖及转移能力增强。 1.2 miRNA与口腔癌预后 多种miRNA的表达改变与口腔癌患者病情发展密切相关，miRNA具有组织时序表达特异性、结构稳定和体液循环的特点，具有成为理想口腔肿瘤标志物的潜质，是开发口腔癌诊断标志物的重要途径之一。 Lopes等分析发现miR-21可区分口腔癌组织与正常组织（AUC=0.968;95%CI: 0.920～1.00）[8]，Dioguardi等分析了体液循环系统中miR-21表达的相关研究，认为miR-21是极具开发潜力的口腔癌肿瘤标志物[9]；Clague等对比136例口腔癌前病变患者（黏膜白斑病/黏膜红斑病）与136例健康对照者之间血液样本中21个miRNAs基因的SNP位点差异，发现pri-miR-26a-1rs7372209 C＞T位点突变（OR=2.09;95%CI: 1.23～3.56）的患者口腔癌癌前病变的风险增加[10]；Langevin等指出miR-137启动子区域的甲基化与口腔癌及部分头颈部肿瘤的发生密切相关（OR=4.80,95%CI: 1.23～18.82），在口腔癌早期组织中有较好的特异性[11]；Manikandan等指出口腔癌组织中miR-1275的表达与口腔癌的局部淋巴转移呈负相关，miR-223的表达则与肿瘤的分期呈负相关[12]；MacLellan等分析口腔癌患者血清样本后指出miR-16、let-7b、miR-338-3p、miR-223和miR-29a可组成口腔癌诊断的联合指标[13]。此外口腔癌患者血清中miR-9与口腔癌预后呈正相关[14]，miR-150-5p、miR-222-3p和miR-423-5p作为联合诊断指标可有效区分早期口腔癌和癌前病变（AUC=0.917,95%CI=0.861～0.973）[15]；在口腔癌患者的唾液中miR-15a和miR-16-1表达显著减少[16]。以上不同样本来源的miRNA指标都有作为口腔癌早期诊断标志物的应用潜力。 1.3 miRNA与口腔癌的药物研发 小核酸药物将是继化合药物、蛋白质药物之后的第三代药物。目前的小核酸类药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小发夹RNA（shRNA）、小干扰RNA（siRNA）等，小核酸药物针对靶基因设