木脂素类天然产物的结构.pptVIP

当前第31页\共有86页\编于星期一\2点 当前第32页\共有86页\编于星期一\2点 5、D环修饰改造 C9氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有较显著影响 C9?取代基的自由旋转也对细胞毒活性和选择性有较明显的影响 芳香萘衍生物活性低 C9?烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失 IC50 (?M)： 缩醛和酯衍生物0.63 内脂衍生物0.013–5 烯衍生物0.22–2.3 其它 0.63–20 当前第33页\共有86页\编于星期一\2点 5、D环修饰改造 IC50 ? M： 亚胺衍生物0.002–4.5 肟衍生物 0.22–2.27 腙类衍生物0.0039–1.9 肟衍生物使得选择性丧失 一些亚胺和腙衍生物可增强活性和选择性 当前第34页\共有86页\编于星期一\2点 6、B和D环修饰改造 IC50: 0.10–10.4 ? M 6位甲氧基化后较母体化合物活性降低 当前第35页\共有86页\编于星期一\2点 7、C和D环的修饰改造 IC50：0.3–2.5 ? M 含有氧桥环的醛类衍生物：活性降低，选择性丢失 总体C9醛基较醇活性强 当前第36页\共有86页\编于星期一\2点 J. Org. Chem. 1995,60, 3938. 串接Pummerer-Diels-Alder反应序列 8、A、C－E环的修饰改造 当前第37页\共有86页\编于星期一\2点 当前第38页\共有86页\编于星期一\2点 双芳基(偕-二氯环丙烷基)-甲醇的区域控制定向芳环化 J. Org. Chem. 2005, 70, 2667. 当前第39页\共有86页\编于星期一\2点 当前第40页\共有86页\编于星期一\2点 当前第41页\共有86页\编于星期一\2点 当前第42页\共有86页\编于星期一\2点 当前第43页\共有86页\编于星期一\2点 当前第44页\共有86页\编于星期一\2点 9、E环的修饰改造 多杂环体系活性减弱后丢失 当前第45页\共有86页\编于星期一\2点 9、E环的修饰改造 IC50 (?M)): 邻二醌活性丢失 喹唑啉和二甲基取代的吩嗪衍生物活性保持 乙酰化衍生物 0.11–8.66 当前第46页\共有86页\编于星期一\2点 10、C－E环的修饰改造 J. Med. Chem. 2001, 44, 180. 当前第47页\共有86页\编于星期一\2点 当前第48页\共有86页\编于星期一\2点 E环取向?-(3) to ?(8)：降低100倍. E环少1个甲氧基(9和7)：降低100倍. A环被2个甲氧基取代(3和9)：降低10倍. 7位脱取代和D环羰基还原：增加30倍. 当前第49页\共有86页\编于星期一\2点 7位脱取代和D环羰基还原：多药耐药敏感性增加2－5倍. 当前第50页\共有86页\编于星期一\2点 J. Org. Chem. 2002, 67, 9456. 11、环系的修饰改造方法 过渡金属催化的环系修饰方法 当前第51页\共有86页\编于星期一\2点 当前第52页\共有86页\编于星期一\2点 12、功能团与活性的关系和影响 7?构型（?)、E环上甲基的消除：活性降低约2－3个数量级 7 位去羟基和9 ?酯羰基还原：活性增加，也能使其耐 药性改善2-5倍 A环亚甲二氧基被两个甲基取代：活性降低约1个数量级 当前第53页\共有86页\编于星期一\2点 J. Med. Chem. 1994,37, 287. 13、7位取代基团的修饰 当前第54页\共有86页\编于星期一\2点 当前第55页\共有86页\编于星期一\2点 当前第56页\共有86页\编于星期一\2点 当前第57页\共有86页\编于星期一\2点 J. Med. Chem. 1996, 39, 1383. 当前第58页\共有86页\编于星期一\2点 当前第59页\共有86页\编于星期一\2点 当前第60页\共有86页\编于星期一\2点 当前第61页\共有86页\编于星期一\2点 一、药物研究概况 创新药物的研究概况 J. Nat. Prod. 2007, 70, 461-477 . 1、“B”：生物制剂，由多于45氨基酸残基 2、“N”：纯粹来源于天然产物的药物 3、“ND”：由天然产物衍生的半合成药物 4、“S”：完全来源于通过随机筛选的全合成和优化的药物 5、“S*”：通过全合成生产，但是药效母核来源于天然产物的药物 6、“V”：疫苗 当前第1页\共有86页\编于星期一\2点 创新药物（1981－2006） 1184 当前第2页\共有86页\编于星期一\2点 1184 当前第3页\共有86页\编于星期一\2点