孟鲁司特钠制剂和质量控制研究.pdf

河南大学 硕士学位论文 孟鲁司特钠制剂及质量控制研究 摘要 哮喘及过敏性呼吸道疾病是严重危害人类健康的疑难杂症之一。现有的治疗方法以 药物抑制为主。目前用于哮喘治疗和抑制的药物多种多样，孟鲁司特钠属于白三烯受体 拮杭剂，作为之中相对来说较为方便有效的药物之一，在现代哮喘治疗中发挥着越来越 重要的作用。孟鲁司特钠1998年由默克公司在美国申请上市，用于成人和12个月以上小 儿哮喘的长期治疗和预防。目前国内生产的厂家较少，临床上使用的片剂多为杭州默沙 东制药有限公司进口分装的制剂。本课题主要采用现代仪器分析方法，在孟鲁司特钠片 剂制剂工艺及颁布的注册质量标准研究基础上，对其有关物质进行了系统的研究，制定 出完善的制剂质量标准草案，从而保证本品制剂的有效性、 安全性及产品的均一性。 本文首先对孟鲁司特钠片剂及其原料药现有的研究进展，特别是对已公布的质量标 准进行了对比总结，阐明其优缺点，为新的研究探明方向。 之后，对其片剂的制剂工艺进行简单摸索，确定符合国家药品标准的制剂处方，为 后续质量标准的改进提供研究对象。 同时，分析其原料药及制剂中可能存在的几种有关物质，分析其研究的必要性，选 中亚碉、顺式亚碉和顺式异构体这三种最易产生，对制剂影响最大的有关物质进行重点 分析研究，对其进行了结构测定。 然后，建立了更为合理的HPLC法方法研究。其中，有关物质检查法高效液相色谱 系统： 安捷伦HP1100液相系统；色谱柱为加面”鼠3(5网250010 ^4.6仙)不锈钢柱(61 Sciences)； 流动相为0.2%的三氟乙酸乙腊溶液-0.2%的三氟乙酸水溶液，进行梯度洗脱; 检测波长255nm；柱温：50C； 流速为1.5ml/min。经中间体对照和破坏试验验证，本品 与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属性良好；线性 良好，回归方程为：Y=22.508x+10.789, R=l,大于0.999； 8小时内测溶液中定总杂质 量小于1.0%,峰面积RSD为0.002%,小于2%,基本稳定；有关物质进样精密度RSD为 0.22%,小于2%,精密度良好。供试品溶液色谱图中的杂质峰与对照溶液色谱图中主峰 面积相比，亚碉的含量不得过1.5%：顺式异构体的含量不得过0.1%；保留时间介于亚网 与顺式异构体之间的单个杂质含量不得过0.05%；其它最大单个杂质的含量不得过0.1%; 总杂质含量不得过1.7%。 经影响因素试验表明，本品原料药的稳定性较差，易氧化，见光转化为其顺式异构 体，且本品易吸潮。提示其制剂和检验过程中，应严格避光，并避免使用过酸、过减或 者氧化性强调试剂，以免影响制剂质量和检验结果；原料药和制剂的贮藏应在15.30C 室温、防潮、遮光条件下进行。 含量测定法高效液相色谱系统： 安捷伦HPHOO液相系统；色谱柱为inertsilPh-3(51 1m 250mmx4.6mm)不锈钢柱(GLSciences)； 流动相为0.2%的三氟乙酸乙腊溶液-0.2%的三 氟乙酸水溶液(55:45)；检测波长389nm；柱温：50*C； 流速为l.Oml/min。经破坏试验 验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法准确快 速，线性良好，回归方程为：Y=82.334X-77.387, R=0.9999；其溶液8小时内测定RSD 为1.07%,小于2%,基本稳定；进样精密度测定RSD为0.23%,小于1.5%；中间精密度 为1.20%,小于3.0%,方法精密度良好；80%、100%、120%三个浓度样品的回收率分别 为】00.52%、99.62%、100.32%,均在98%102%范围内，且九个样品的RSD为1.31%,小 于2%,回收率良好。 经过上述一系列试验验证，提出了制剂生产过程中的质量控制方案，同时参照相关 技术要求，完善并制定了孟鲁司特钠片的质量标准草案，为本品的生产工艺、SOP规程 的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。 关键词：孟