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二肽基肽酶-4抑制药物在2型糖尿病治疗中的应用 近年来，糖尿病的发病率在世界范围内逐年增加，已成为影响人类健康的慢性慢性疾病之一。其中，超过90%的2型糖尿病是2型糖尿病1.2。目前临床上常用的治疗2 型糖尿病药物主要有胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制药、磺酰脲类以及非磺酰脲类胰岛素增敏药等, 但随着时间的推移它们的疗效逐渐降低, 不能有效控制糖尿病的发展, 且有不同程度的不良反应。随着研究的深入, 许多针对2 型糖尿病病因的新靶点不断被开发, 其中二肽基肽酶-4 ( dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制药由于其作用靶点独特、有效性及安全性较好, 成为新型糖尿病治疗药物的研究热点之一［3］。本文将根据目前的研究进展, 从其作用机制、药动学和临床应用等方面对DPP-4 抑制药的5 个代表药物进行综述, 以期为临床应用提供一定参考。 1 dpp-4活性的变化 内源性胰高血糖素样肽-1 ( glucagon-like peptide-1, GLP-1) 是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽, 可在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌, 并通过抑制胃排空、减少肠蠕动、抑制胰高血糖素释放、促进胰岛 β 细胞增殖分化等生理作用来发挥抗2 型糖尿病的功能［4］。 DPP-4 是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶, 可快速降解GLP-1 使其失活, 因此, 可通过抑制DPP-4 的活性来降低GLP-1 的降解速度, 从而达到控制血糖稳定的目的。DPP-4抑制药作用机制便是通过竞争性结合DPP-4 活性部位, 降低酶的催化活性, 提高体内GLP-1 浓度, 延长其降糖作用时间, 并且抑制胰高血糖素分泌, 从而达到控制血糖、保护胰岛β 细胞功能的效果［5］。 2 p-4抑制药 目前, DPP-4 抑制药已引起世界各大制药公司的关注, 不同类型的小分子DPP-4 抑制药不断涌现［6］。最具代表性的DPP-4 抑制药主要有: 西格列汀 ( sitagliptin) 、维格列汀 ( vildagliptin) 、沙格列汀 ( saxagliptin) 、阿格列汀 ( alogliptin) 、利格列汀 ( linagliptin) 。其中, 西格列汀、维格列汀和沙格列汀已在我国上市, 阿格列汀和利格列汀已在我国提出临床申请［7］。5 种已上市的DPP-4 抑制药概况见表1。 3 对利格列汀的药动学影响 目前, 已上市的DPP-4 抑制药的药动学参数见表2［8］。由表2 中5 种DPP-4 抑制药的排泄途径可知, 利格列汀主要经肝肠循环排泄, 肾功能减退者对其药动学影响甚微, 肾功能不全者无需调整剂量, 其他如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀均通过肾脏排泄。维格列汀对肝功能不全者不能应用。对肝、肾功能不全者可依据肝酶或肾肌酐清除率而调整剂量, 见表3［9］。 4 dpp-4限制剂的临床应用 4.1 不同剂量两例,总血糖及血糖指标基 西格列汀临床主要用于配合饮食控制和运动, 改善2 型糖尿病患者的血糖控制; 不得用于1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒; 其不会增加低血糖及胃肠道不良反应的风险, 也不会引起明显的体重变化, 耐受性良好。 在一项为期24 周的随机、双盲、安慰剂对照临床研究［10］中, 741 例2 型糖尿病患者随机分为3 组, 分别给予了西格利汀100 mg, 200 mg, qd及安慰剂组。结果表明, 相对于安慰剂组, 西格列汀明显降低餐后血糖水平, 西格利汀组 ( 100 mg, 200 mg, qd) 的糖化血红蛋白 ( Hb A1c) 值分别下降了0. 79% 和0. 94% ( P 0. 000 1) , 空腹血糖分别下降了1. 0mmol·L－ 1和1. 2 mmol·L－ 1( P 0. 001) 。且各组间的低血糖发生率和不良反应发生率差异无统计学意义, 耐受性好。 一项为期54 周的随机、双盲、安慰剂对照临床研究［11］中, 278 例正在接受二甲双胍和罗格列酮联合治疗的2 型糖尿病患者以1∶ 2的比例随机分为2 组, 在原来联合治疗的基础上一组给予西格列汀100 mg, qd, 另一组加用安慰剂; 相比于安慰剂组, 西格列汀组的Hb A1c、餐后血糖和空腹血糖的都有一定幅度下降; 第18 周和第54 周时, 西格列汀组中Hb A1c 7% 的受试者比例分别为22% 和26% ( P 0. 000 1) , 而安慰剂组分别为8% 和14% ( P 0. 000 1 ) , 各组间的低血糖发生率和不良反应发生率相似, 耐受性好。 4.2 患者的临床研究 维格列汀临床用于治疗2 型糖尿病, 可与二甲双胍合用, 尤其是当单用二甲双胍使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时; 可与磺脲类药物合用