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二肽基肽酶4抑制剂的心血管保护作用 随着世界2型糖尿病的流行，伴有糖尿病的心血管疾病的发病率和死亡率逐年增加。目前除传统的降糖药物外, 有两类新型降糖药物, 胰高血糖素样肽1 ( glucagon-like peptide-1, GLP-1) 类似物及二肽基肽酶 ( dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂的使用备受瞩目。DPP-4抑制剂通过促进血管重建、刺激心肌细胞再生、减少心肌细胞纤维化程度、调节心脏活性肽的作用、抗动脉粥样硬化等几个方面直接作用于心脏和心血管, 起到保护心血管系统的作用。本文就其心血管保护作用的作用机制、临床研究现状及发展前景进行综述。 1 glp-1系统 肠促胰素包括远端小肠和大肠的L细胞分泌的GLP-1和近端小肠的K细胞分泌的糖依赖性胰岛素释放肽 ( glucose-dependentinsulinotropic polypeptide, GIP) 。GLP-1通过G蛋白偶联系统发挥作用, 其受体大量存在于胰腺、胃肠道、神经系统、 心肌细胞等［1-2］。其主要作用包括抑制餐后胰高血糖素分泌, 延缓胃排空, 增加饱胀感, 减轻体质量等。人体自然产生的GLP-1和GIP分泌后立即被DPP-4和中性肽链内切酶分解代谢, 半衰期只有2 min左右［3］。目前主要通过人工合成GLP-1类似物或者使用DPP-4抑制剂来增加体内GLP-1的水平而发挥降糖作用。 2 dpp-4抑制剂 DPP-4抑制剂是口服可生物利用的小分子［4］, 通过抑制DPP-4对GLP-1的降解使餐后GLP-1水平上升来发挥GLP-1降血糖等生理作用［5］。由于DPP-4抑制剂对GLP-1受体没有很强的激动作用, 故其对GLP-1水平的影响依赖于L细胞的分泌能力［4］。与GLP-1类似物相似, DPP-4抑制剂较少引起低血糖的发生, 但DPP-4抑制剂对体质量没有影响, 适用于没有并发症的早期2型糖尿病患者［6］。不良反应主要有: 头疼、眩晕、关节炎、鼻咽炎、呼吸道或泌尿道感染、皮肤过敏等。目前, DPP-4抑制剂有: 西格列汀 ( sitagliptin) 、沙格列汀 ( saxagliptin) 、利格列汀 ( lina- gliptin) 、维格列汀 ( vildagliptin) 和阿格列汀 ( alogliptin) , 其中西格列汀、沙格列汀、利格列汀已在美国上市, 维格列汀在欧洲和拉丁美洲允许使用, 阿格列汀在日本使用。目前西格列汀、沙格列汀、维格列汀已在我国上市, 允许作为二线备选治疗路径或三线主要治疗路径单独使用［7］。 3 glp-1与心血管疾病 大量数据显示, GLP-1对于心力衰竭, 心肌梗死等患者有很好的心脏保护作用［8-9］。同时, GLP-1也可改善心血管疾病的风险因素, 如高血压、高脂血症等。GLP-1受体广泛存在于心脏和血管系统, 两者结合激活细胞存活信号通路, 改善血管内皮功能及心肌梗死后的左心室重构［10］, 从而发挥心血管保护作用［11］。同时, GLP-1可抑制食欲, 减轻体质量, 对高血压、高脂血症有很好的调整作用。 4 dpp-4抑制剂的作用机制 DPP-4的作用范围较广, 在机体的不同部位发挥的作用各有不同。Read等［12］在左心室功能正常的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中使用DPP-4抑制剂引起GLP-1水平升高后能否保护多巴酚丁胺负荷运动过程中的心肌缺血及左心室功能不全的实验中发现, 使用西格列汀治疗组的GLP-1水平、血糖、胰岛素、脂肪酸、左心室射血分数及二尖瓣环流速度均较对照组有所上升, 表明DPP-4抑制剂存在心脏保护功能。除DPP-4抑制剂引起GLP-1水平升高、保护心肌的可能外, 有学者认为DPP-4抑制剂存在直接作用于心脏和心血管风险因素的作用。 4. 1血管重建当血管受损时, 内皮祖细胞从骨髓组织中产生, 在受损的血管处分化成为成熟内皮细胞和血管重建辅助因子。基质细胞衍生因子1α ( stromal cell derived factor-1α, SDF-1α) 是刺激内皮祖细胞生成的重要调节因子, 同时也是DPP-4酶的底物。抑制DPP-4会升高SDF-1α 的血浆浓度, 从而增强内皮祖细胞对受损血管的修复作用［13］。Fadini等［14］对2型糖尿病患者进行为期4周的西格列汀治疗后发现, 与空白对照组相比, 实验组血中SDF-1α 和内皮祖细胞均有所上升。 4. 2心肌再生联合粒细胞集落刺激因子和DPP-4抑制剂可有效提高梗死后的心肌再生, 除粒细胞集落刺激因子激活心肌细胞周期作用外, DPP-4抑制剂一方面提高干细胞的动员和归巢, 另一方面可能与DPP-4抑制剂减少心肌纤维化程度更有利于心肌再生有关［15］。 4. 3调节心脏活性肽的作用抑