氢化可的松的制备—氢化可的松的合成工艺技术.pptx

;氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生， 内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇(Choletenol)经17α-羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化可的松。 在阐明其结构后，逐步发展出 一些新的生产途径，这些途径 的特点是化学合成步骤与微生 物转化相结合。; 氢化可的松的合成始见于1950年，Wendler等用化学合成法合成氢化可的松。全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。 选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国际制药工业的一个重大研究课题 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。 如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆固醇。 这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。 ;薯芋皂素;薯芋皂素立体构型与氢化可的松一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化 为△4-3-酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量 仅次于墨西哥。 薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，60%的甾体药物的生产原料是薯 芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂素为半合成起始原料。 剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分利用。 近年来,由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解成功，国 外以豆甾醇、β-谷甾醇作原料的比例已上升。;孕甾双烯醇酮醋酸酯;这些基团的转化和引入，有的较易进行， 如: C-3的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的同时还伴有△5双键的转位。 C-21位上含有羰基α-活泼氢，可经卤代后再转化为羟基;利用键的存在，可经环氧化反应转化为C-17羟基，并且利用甾环的立体效应使C-17羟基恰好成为α-构型。 ∵在C-11位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方法在C-11引入β-构型羟基异常困难。一般应用??生物氧化法进行转化。 微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。;薯芋皂素;1、 经可的松乙酸酯(17α,21-二羟基孕甾-4- 烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)的合成路线 许多霉菌，特别是根霉和曲霉普遍具有11-a羟基化能力而且转化率较高。例如黑根霉菌、蓝色梨头霉等;黑根霉菌可专一性地在16α,17α-环氧黄体酮的C-11位引入α-羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得到可的松乙酸酯(17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)后，缩氨脲保护C-11, C-20上酮基;再用硼氢化钾对其进行不对称还原，将C-11位酮基还原为β-羟基;脱去C-11, C-20位上保护基和水解C-21的乙酰基，可得氢化可的松。;可的松乙酸酯的合成以薯芋皂素为原料经以下反应制备得到。由黑根霉菌先在16α,17α-环氧黄体酮的C-11位上引入α-羟基，再用铬酐乙酸把C-11位α-羟基氧化为酮基，然后溴代、开环，经氢气/兰尼镍(RanevNi )消除溴原子，碘代置换，得可的松乙酸酯。;开环;β-羟基;2、 经化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯- 3，20-二酮-21-乙酸酯)的合成路线 1952年，Peterson首先发现11β-羟基化，即通过弗氏链霉菌(Streptomyces fredial)将化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS ,9-12)C11上引入β-羟基，一步发酵转化为氢化可的松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。1955年通过改变菌种，使用布氏小克银汉霉(Cunninghamella blkesllaua)将转化率提高到65%;后来又用新月弯孢霉(Carvularia lunata)作为菌种，转化率可达到80%～90%。我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉(Absadia Orchaidis)，转化率为70%左右。;由16α,17α-环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置换，得到化合物S;化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS ,9-12) C11上引入β-羟基，一步发酵转化为氢化可的松; 目前我国主要采用经化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线，该路线合成工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，