左西孟旦分子作用机制及专家共识译文.pdf

左西孟旦：分子机制和临床意义 左西孟旦作用机制专家共识 摘要 左西孟旦发挥 Ca ２+-增敏效应的分子学背景与其与心肌肌丝内Ｃa2 ＋-感受器肌钙蛋白 C 分子间的特殊交互作用有关。近年来, 已积累了重要的临床前和临床证据，发现左西孟旦 及其长寿命代谢产物 OR- １896 可产生多种有益的多效性作用。一方面，激活平滑肌细胞 膜上 ATP －敏感性Ｋ＋通道似乎是一种强有力的血管舒张机制。另一方面，激活线粒体 内的ＡTP-敏感性敏感性 K+ 通道则有也许使细胞作用范畴扩大至线粒体 ATP 生成调节， 与心脏保护效应的药理学机制有关。最后,现已明确,左西孟旦可产生亚型-选择性磷酸二酯 酶克制效应。在解释左西孟旦复杂的药理学机制之时,规定在既有证据框架内认真分析所有 也许的药理学交互作用。这些数据表白，左西孟旦的心血管效应绝不仅仅是孤立的药物-受 体交互作用,与其他类型正性肌力-血管扩张药物相比,还波及其独有的有利的能量和神经激 素变化。 1. 引言 心肌细肌丝内的肌钙蛋白是心肌收缩过程调节的核心。作为 3 种肌钙蛋白亚单位中 一种,心肌肌钙蛋白 C （Car ｄiac　ｔro ｐｏｎin C,cT ＮＣ）发挥着Ca2+-操控分子开关的作 用,在心脏收缩期和舒张期内打开和关闭心肌力量生成。因此，收缩期收缩和舒张期舒张 ２+ 动力学和范畴都是由 cTnC C ａ -结合特性协调的。例如,β-肾上腺素能–cAMP-蛋白激酶 A 信号通路激活后，细胞内Ｃa2 ＋瞬态幅度升高，进而通过增长 c ＴnC 的Ｃa2+饱合伙用增 长力量产生。这一心肌力量增强模式可明显增长心肌耗氧量,从而限制了 β－肾上腺素能信 号传导通路在心脏病药物治疗中的运用。因此，过去数年间,环绕着心肌正性肌力与心肌氧 消耗间看似密切的联系展开了强烈的药理学研究攻势［1, ２],但愿通过精确调节细肌丝的Ｃ a ２＋－应答性（例如，通过C ａ2 ＋-增敏剂，直接肌球蛋白活化剂）[1］和/或细胞内 Ca2+ －周期性变化(例如,肌浆网 Ca2+-泵（SERC Ａ）基因转移）[2],而以临床所需的方式提 高心肌收缩力。 左西孟旦((−){ ［４-(1，4,5,6- 四氢－４- 甲基-6-氧代－3-哒嗪基）苯基]-肼叉}丙二腈对 映体），作为一种具有血管舒张特性的肌丝Ｃa2+-增敏剂正性肌力药物，早在１0 近年前即 被推出用于治疗急性心力衰竭。随后几年间积累的左西孟旦数据基本已超过了临床上常规 使用的所有其他正性肌力药物。初期临床实验观测到失代偿性心力衰竭（LI ＤO ）或心力 衰竭合并急性心肌梗死( ＲUSSLAN ）患者的短期结局改善[3,　４］, 由此所带来的最初 乐观情绪，已被大型临床实验 SU ＲVIVE 和ＲＥＶIVE 的成果所冲淡,后者发现其对长期结 局有较为不利的影响[5]。然而，就左西孟旦在急性心力衰竭治疗中的有效性而言，必威体育精装版m ｅta-分析［6–8]让我们看到了令人鼓舞的前景。 左西孟旦的作用机制复杂，波及：1)一种活性长寿命代谢产物 O Ｒ-1 ８９６((− ） enantiomer of N-[ ４-(1,4,5,6- 四氢－4- 甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基］乙酰胺对映体）、和 2)可 与心血管系统内超过 1 种分子靶点发生交互作用（表 1,图１) 。这一治疗效应的多重性可简 化为左西孟旦的有利或不利特性。因此，在患者选择、治疗时机、给药方案和联合治疗背 景下评价左西孟旦诱发的心血管效应时,应考虑到所有交互作用、仔细权衡其相对意义[ ９] 。 本文是在左西孟旦临床明显作用专家共识基本上完毕 , 旨在作为左西孟旦在既有急性 心力衰竭治疗药物中定位的参照。为此,本文对左西孟旦作用机制及其直接临床意义进行了 简要回忆，试图消除长期积累下来的对其心血管效应的错误理解。 ２. 左西孟旦及其活性代谢产物ＯR －1896 左西孟旦代谢过程，约 5%的药物在大肠内转化为代谢产物ＯＲ- １８55 （（− ）4 －(1, ４，5,6- 四氢-4- 甲基- ６-氧代- ３－哒嗪基）苯胺的对映体) ，之后在肝内发生乙酰化，生成 活性代谢产物ＯR-1896 。左西孟旦的血浆蛋白结合率为9 ８% ，而 OR －1896 仅为 4 ０％： 这即是总血浆浓度相对较低的代谢产物即可产生明显临床效应的因素［10]。左西孟旦的消 除半衰期为１-1.