duli-影响毒性作用的因素.ppt

影响外源化学物毒性作用的因素; 外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式, 到达靶器官、靶细胞，持续足够的时间和有效剂量，并与靶分子相互作用，才能够造成毒性作用。;影响毒性作用的主要四类因素;在评价化学物毒性时，可设法对影响因素加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确。 人类接触化学物时，这些影响因素并不能被控制，因此，以动物实验结果外推人时， 或在制订预防措施时，都应予以注意。;一、 化学物因素;化学物的化学结构;（二）化学结构与毒性大小;（2）卤代烷烃类的卤素数此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl 。; ?基团位置与毒性：如苯环带有两个基团时， 大多数情况下是： ? 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨基酚 ? 对称﹥非对称（极性）;? 化学物同分异构体存在手征性（即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)），对于生物转化和生物转运都有一 定影响，从而影响毒性， 如S(-)反应停的致畸性比R(+)反应停强烈。;? 同系物的碳原子数：脂肪烃、醇、酮等同系物相比，碳原子数越多，则毒性越大 。如烷烃随着碳原子数增多，麻醉作用增强。 但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，而麻醉作用反而减弱。;? 毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱 和键易代谢为环氧化物有关。 ;?研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义;溶解度 电离度 挥发度 分散度 纯度等;? 脂/水分配系数：是指化学物在脂相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。 ? 某种化学物的脂/水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水。;分散度：是指物质被分散的程度。 即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小。 ;?分散度影响毒物进入呼吸道的深度 ?分散度影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解。 ?影响化学物活性：颗粒越小即散度越大， 表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大， 可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用， 产生异源性蛋白，引起发烧，而金属粉尘 （锌尘、铜尘）则无此作用。;? 常温下容易挥发的化学物，易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收，毒性大。;? 如苯与苯乙烯的LC50 值均为45mg/L，即其绝对急性毒性相同。 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性低得多。; ?pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，解离型的物质极性大，水溶性大，毒性小；非解离型正相反。 ;三、不纯物;化合物的结构、性质与毒性的关系;二、 机体因素;主要包括 ?物种间遗传学差异 ?个体遗传学差异 ?机体其他因素;一、物种间遗传学的差异;?2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。 ;?是指化学物在接触条件完全相同的情况下，对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小的现象。;?给毒理学中 用某一种属（实验动物）来预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍。;二、个体间遗传学的差异;; 是指对一般人不引起毒作用的剂量，而对某些人却发生极为严重的毒性反应。;三、机体其他因素对毒作用敏感性的影响;■ 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现。 例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感。 ■ 免疫过高或过低都能使毒作用敏感性增加。 ■ 不利的环境条件或刺激作用能使机体对毒物的敏感性增高，如过度噪音引起的应激，可增加芳香烃的羟化作用。 ■ 妊娠与哺乳期的雌性动物对毒作用的敏感性增高。; 新生动物对毒性的反应比青年或成年动物更敏感，敏感性平均高3倍左右。 ;? 品系相同的动物对某些外源化学物在毒性反应上表现出性别差异。 ■ 一般，与成年雄性动物相比雌性动物对化学物的毒性更敏感，但也有例外。 ■ 性别毒性差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关。;?缺乏营养不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。 如：动物饲料中蛋白含量从20％减到 5％时，微粒体酶活性显著降低：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性降低，但巴比妥酸盐的催眠时间延长，扑热息痛的肝毒性增加。;机体因素与毒性的关系;三、环境因素;主要有气温、气湿、气压和光照等;?高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影