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丁丙诺啡透皮贴剂的研究进展 丁丙醇是一种半合成的镇痛剂，也被称为“布诺吗啡”和“叔叔吗啡”。这是由托吡鲁宾诱导的，对琥珀酸和阿拉伯受体部分的激活作用。相对分子质量为467.6, 化学结构与吗啡类似, 1979年开始在临床应用。 丁丙诺啡透皮贴剂 (buprenorphine transdermal patch, 商品名:Butrans) 具有丁丙诺啡的一般药理性能, 且血药浓度稳定, 镇痛时间长, 呼吸抑制和其他不良反应较小。美国FDA 2010年7月1日批准其上市。本文就丁丙诺啡透皮贴剂的药理作用、药动学和临床应用等进行综述。 丁丙诺啡透皮贴剂分为5层, 从外到内为:肤色网状聚酯表层、黏胶层无活性药物、分离隔膜、含丁丙诺啡的黏胶层、防黏垫片 (用前揭下) , 其机械破坏贴剂不会引起贴片中有效成分的流失, 且药物过量及活性成分丢失的风险均很小。其化学结构式见图1。 1 丁丙诺啡的禁忌性 丁丙诺啡对3种阿片受体亚型μ, κ和δ结合部位都有亲和力, 是中枢作用的阿片μ受体部分激动剂, 对κ和δ受体有弱的拮抗作用。与吗啡不同, 丁丙诺啡对阿片受体家族的第4个成员孤啡肽受体 (ORL-1) 也有一定的亲和力。丁丙诺啡镇痛作用主要通过μ受体调控, 可在相对低的剂量下激活μ阿片受体, 产生有效镇痛作用;等剂量丁丙诺啡的镇痛强度是吗啡的25~50倍, 但对伤害性疼痛其镇痛强度可达吗啡的75~100倍。丁丙诺啡与阿片μ受体亲和力高, 解离速度很慢, 从而决定了其镇痛作用持久的特性。 丁丙诺啡与μ受体亲和力很强, 容易占据μ受体, 降低μ受体的可用性, 从而使原先或同时使用的其他阿片激动剂与μ受体解离或不能结合。由此, 有学者担心丁丙诺啡阻止其他阿片类药物与μ受体结合;但丁丙诺啡仅部分占据受体, 并不阻碍其他阿片类药物在急性和慢性疼痛下的作用, 因此, 可以使用其他阿片类药物作为丁丙诺啡治疗爆发痛的药物。 呼吸抑制是阿片类药物普遍存在的不良反应。丁丙诺啡镇痛效应在临床应用剂量范围内时未体现天花板效应, 而其不良反应呼吸抑制却有天花板效应。临床剂量丁丙诺啡发生显著呼吸抑制的风险极低, 除非与其他中枢神经系统抑制剂联合使用。丁丙诺啡导致的呼吸抑制可以连续使用纳洛酮、多沙普仑使之完全逆转。 丁丙诺啡从受体上解离慢, 其作用时间长达6~8 h。由于从阿片受体上解离慢且仅部分激动阿片受体, 丁丙诺啡停药后引起的戒断症状较μ受体完全激动剂如吗啡、海洛因、美沙酮轻。有报道, 丁丙诺啡产生的最大欣快作用相当于20 mg/70 kg吗啡的作用。继续增加丁丙诺啡剂量, 与完全激动剂不同, 其精神和躯体作用保持不变。这种封顶作用可能使其发生药物滥用的潜在风险有限。 据报道, 丁丙诺啡局部应用还具有局麻药的性质, 其机制可能与阻断电压门控Na+有关。 2 丁丙诺啡的药动学 丁丙诺啡口服给药后, 在胃肠道黏膜和肝脏发生广泛的首过效应, 导致口服生物利用度较肌内、皮下注射、舌下含服、颊黏膜给药以及透皮给药低。丁丙诺啡的血浆蛋白结合率约为96%, 主要在肝脏代谢, 其主要代谢过程是经N-脱烷基化作用形成去甲丁丙诺啡, 通过葡萄糖醛酸化形成丁丙诺啡3-O-葡萄糖醛酸和去甲丁丙诺啡3-O-葡萄糖醛酸, 肝脏中CYP3A4, UGT1A1/2B7酶分子参与了丁丙诺啡的代谢。丁丙诺啡经肝脏代谢的作用强度和作用时间在肝脏损害患者中可能会受到影响, 但肾损害不能显著影响丁丙诺啡的药动学。70%的丁丙诺啡及其代谢产物主要经粪便排泄, 其余少量代谢产物经尿液排泄。部分药物可经肝肠循环吸收。丁丙诺啡的药动学不随患者年龄而改变, 不同于其他阿片类药物及其活性代谢产物半衰期在老年人和肾功能损害者均延长。 丁丙诺啡的药理学特性适于经皮给药: (1) 具有良好的皮肤渗透力:药物经皮肤吸收需要有高脂溶性和低相对分子质量的特性。丁丙诺啡脂溶性高 (辛醇/水的分配系数12 171) , 相对分子质量低, 具有良好的透皮性能。 (2) 镇痛效率高, 低血浆浓度即起效, 镇痛所需剂量低 (日剂量0.5~2 mg):等剂量镇痛强度是吗啡的25~100倍。 (3) 血浆蛋白结合力高, 为稳定药物血浆浓度提供了保证。 (4) 疗效持久:一次给药可维持7 d, 与其独特的贴剂性能, 阿片样受体的高亲和力和低解离率相关。 丁丙诺啡贴剂分不同剂量, 低剂量 (5~10 mg) 主要用于慢性疼痛, 高剂量 (30~60 mg) 主要用于癌痛。在一项开放随机单次给药的药动学研究中, 84例健康受试者, 每12例为一组, 分7组, 每组分别给予10 mg贴剂1~7 d。结果显示, 丁丙诺啡在24 h内缓慢吸收达到有效治疗浓度, 随着贴剂时间延长, 药效时间逐渐延长, 且丁丙诺啡最大血浆浓度基本维持一致。 在绝对生物利用度研究