1型糖尿病与肠道免疫屏障相关性的研究进展.docx

? ? 1型糖尿病与肠道免疫屏障相关性的研究进展* ? ? 刘雨薇综述 杨 杨 陈鸿志审校 根据国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)调查显示， 2021年全球约有5.71亿糖尿病患者，占全球总人数的10%，且因糖尿病而死亡人数达670万，大约每分钟就有12人死于糖尿病[1]。而1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM)在总的糖尿病人群中占比较2型糖尿病(T2DM)少，但也并不少见，其发病率在过去30年中每年增加了3-4%[2]。T1DM以青少年居多，成年人也不少见，且男性的发病率往往高于女性[2]。T1DM的发生发展是由于自身免疫所导致的胰岛β细胞破坏及功能受损，其特点是血糖波动大，治疗手段单一，早期往往损伤微血管，其并发症多且危害严重，如何更有效管理自身免疫相关性糖尿病，成为我们面对的巨大挑战。随着肠道菌群研究的深入，发现肠道免疫屏障对免疫稳态起到重要作用，T1DM的发生与肠道免疫屏障结构和功能紊乱有关。本文对T1DM免疫研究进展和肠道免疫屏障(包括肠道机械、化学、生物方面)的相关性综述如下。 1 T1DM发病机制 T1DM的发生与自身免疫系统的缺陷具有密不可分的关联，相关的研究已经非常深入和广泛。但T1DM具体的发病机制仍不明确，尤其是T1DM的触发及中间机制不明确，但天然免疫在发病早期起到重要作用，而获得性免疫所起的作用已明确[3,4]。目前T1DM的发病研究主要集中于T1DM啮齿动物模型，最常见的是非肥胖性糖尿病小鼠(NOD)，但并没有实现在T1DM患者中的转化[5]，T1DM的发病机制仍不太清楚，相关研究显示T1DM早期与天然免疫、T淋巴细胞的比例失衡以及分泌的细胞因子所起的保护性及致病性作用失调等与之相关。 1.1 T1DM与天然免疫相关 T1DM早期患者的胰岛β细胞破坏与天然免疫细胞如树突状细胞(Dendritic Cell，DC)、巨噬细胞、中性粒细胞存在关联。在出生3周龄的NOD小鼠胰腺中发现大量DC细胞及巨噬细胞浸润，其对T细胞的激活起到呈递作用，而T1DM的发病机制与自身免疫性T细胞存在密切关联。当去除巨噬细胞时其胰岛细胞破坏的风险明显降低[6,7]。除了DC细胞及巨噬细胞与T1DM的发生有关以外，中性粒细胞及其释放的丝氨酸蛋白酶(NSP)如蛋白酶3(PR3)、弹性蛋白酶(NE)等组合酶活性也与之有关。随机抽取149例T1DM患儿以及年龄、性别相匹配的77名正常儿童，通过N-甲氧基琥珀酰-丙酰氨-丙酰氨-脯酰氨-缬氨酸对硝基苯胺(NE和PR3的共同底物)以及ELISA试剂盒分别测量NE和PR3组合酶活性以及蛋白水平，发现T1DM患儿组合酶活性以及蛋白水平明显高于正常儿童，且与β细胞抗原具有特异性的自身抗体滴度之间存在正相关关系[8]，NSP的分泌和中性粒细胞的激活在T1DM早期可能与胰岛β细胞的损伤有关。β细胞有助于自身免疫反应，进而极易发生自我导向的细胞破坏，进一步加重胰岛细胞的损伤[5]。在T1DM患者的胰腺β细胞组织中发现其分泌的CXC趋化因子10(CXCL10)以及淋巴细胞高水平表达的其配体CXC趋化因子受体3(CXCR3)，且在非糖尿病对照组的胰腺中检测不到CXCL10和CXCR3，而CXCL10可介导淋巴细胞进入胰岛进而促进胰岛细胞破坏，而抑制CXCL10归巢至胰岛可预防自身免疫性糖尿病[9]。 1.2 免疫T细胞失衡在T1DM机制中作用 在T1DM发病过程与B细胞免疫、自身反应性CD8+T淋巴细胞及CD4+T淋巴细胞的扩增、密切相关。T1DM患者将自身胰岛β细胞当作抗原，刺激自身免疫反应T细胞募集大量T细胞及B细胞，进而对其进行破坏，最终导致胰岛素分泌减少[10]。另外CD8+T细胞与胰岛β细胞表面上的主要组织相容性复合体(MHC)-1分子相互作用后，活化为细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞)。CTL细胞将胞体内的丝氨酸酯酶释放并通过穿孔素在β细胞膜上形成穿膜管状结构，最终导致其溶解。迄今为止，作为唯一成功预防进展为T1DM的人体试验的Teplizumab，其主要作用机制尚不完全清楚，但被认为涉及改变自身反应性 CD8+T细胞的表型[10]。CD4+T细胞可分化为保护性调节型T细胞(Treg细胞)及T辅助细胞2(Th2细胞)，还能分化为致病性T辅助细胞1(Th1细胞)以及T辅助细胞17(Th17)。 Th1分泌干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-1(IL-1)等细胞因子进而使胰岛细胞损伤。其中IFN-γ在T1DM中可以直接对β细胞起到细胞毒作用，也可以间接通过影响炎性细胞浸润的数量或活性起到促进T1DM进展的作用[11]。IFN-γ可通过刺激β细胞上的程序性死亡受体-1(PD-1)表达，诱导其凋亡[12