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2,5-二甲基苯酚的合成 1 ,5-二甲基苯酚的合成 2.5-甲基苯基苯（2.5-甲基苯基，casr95-87-4）是一种重要的化工原料和药物提取物。它广泛应用于合成抗凝剂。同时，它也可用于合成抗凝剂、抗微生物、抗心率、抗糖尿病和其他生物活性物质。有关2,5-二甲基苯酚的合成方法已有文献报道。笔者选择了一条以对二甲苯为起始原料,经过硝化反应、转移氢化反应、重氮化反应和水解反应最终制得2,5-二甲基苯酚的工艺路线。反应式如下: 硝化反应一步,用水蒸汽蒸馏代替高真空蒸馏,简化了后处理工艺;还原反应一步,用10%钯炭和甲酸铵进行转移氢化反应,反应条件温和,操作简单,避免了雷尼氏镍催化氢化所需的加压设备以及铁粉还原反应产生的铁泥所造成的环境污染;在重氮盐置换为酚羟基的反应中,将重氮盐溶液滴加到沸腾的含有少量硫酸的水中,简化了操作,产物纯度99.5%(HPLC),总收率达47%。 2 实验部分 2.1 t-3熔点仪 Bruker AV400核磁共振仪,YRT-3熔点仪。对二甲苯,浓硝酸,浓硫酸,甲酸铵,乙酸乙酯,亚硝酸钠,石油醚(60～90℃)均为分析纯,钯炭(10%)为工业品。 2.2 合成方法 2.2.1 水蒸汽蒸馏法 向250 ml的四口瓶中加入44.7 g对二甲苯,开动搅拌,冰盐水冷却至10 ℃,开始滴加115.8 g混酸(浓硝酸43.1 g,浓硫酸72.7 g)。滴加过程中控制温度在10～15 ℃之间,约40min加完,加毕,继续保温反应20min。然后将反应液缓慢加入到50 g碎冰中,边加边搅拌。加毕,静置,分出油层。进行水蒸汽蒸馏,得56.8 g浅黄色油状物,收率89.2%,含量98.2%(HPLC)。1HNMR(CDCl3): δ2.37(d,3H,J=5.2Hz),2.49(s,3H),7.15(d,1H,J=2.0Hz),7.25(dd,1H,J=0.3Hz),7.71(s,1H)。 2.2.2 油物的蒸发蒸蒸 向500 ml反应瓶中加入50 g2,5-二甲基硝基苯、150 ml乙酸乙酯、100 g甲酸铵和1 g钯炭(10%)。搅拌下加热升温,35～40 ℃反应3 h。板层检测为单点(Rf=0.51,石油醚:乙酸乙酯=4∶1)。过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤(2×20 ml),合并滤液,减压蒸尽乙酸乙酯,得到浅棕色油状物,进行水蒸汽蒸馏,得34.2 g浅黄色油状物,收率85.3%,含量99.5%(HPLC)。1HNMR(CDCl3):δ2.14(d,3H,J=7.8Hz),2.32(s,3H,J=1.9Hz),3.59(d,2H),6.54(s,1H),6.59(d,1H,J=1.9)。 2.2.3 碘化钾的制备 向250 ml的四口瓶中加入16.2 g2,5-二甲基苯胺,100 ml水,搅拌下滴加13 ml浓硫酸,有大量白色固体产生。用冰盐水冷却反应液至0 ℃,开始滴加8 g亚硝酸钠水溶液(30 ml水溶解),滴加过程中保持反应温度在0～5 ℃。滴加至新制得的碘化钾溶液成灰蓝色为止,历时约40 min。再保温反应30 min,备用。 向1000 ml的四口瓶中加入80 ml水以及15 ml浓硫酸,通入水蒸汽,有水蒸汽蒸出时,开始缓慢滴加上述重氮化溶液,约30 min加完,加完后再蒸馏10 min。冷却馏出液,过滤,滤饼干燥,得12.2 g浅黄色固体,收率74.8%,m.p72～74℃。 取12 g粗品,用石油醚重结晶,得白色针状结晶9.9 g,精制率82.5%,含量99.5%(HPLC),m.p.74.2～75.1 ℃(文献74～76℃),1HNMR(CDCl3):δ2.21(s,3H),2.27(s,3H),4.53(d,1H),6.59(s,1H),6.66(d,1H,J=1.9Hz),6.99(d,1H,J=1.9Hz)。 3 重氮化反应中的副产物 1) 优化反应条件为对二甲苯与浓硝酸的摩尔比为1∶1.11,浓硫酸的量按脱水值3计算。滴加混酸时,约5 min开始剧烈反应,而后反应较平稳,故开始应缓慢加料。硝化反应时有副产物二硝基物产生,水蒸汽蒸馏时冷凝器上有固体(二硝基物)出现时应停止蒸馏。 2 ) 实验选择了钯炭-甲酸铵-乙酸乙酯转移氢化还原体系,反应条件温和,操作简便,避免了用雷尼镍的加压氢化,以及用氯化亚锡、铁粉以及硫化钠等还原产生的大量废水、废渣等对环境的不良影响,取得了满意的结果。 3 ) 在进行重氮化反应时,2,5-二甲基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1∶1.05时较好。滴加重氮盐溶液时,因有氮气放出,应控制好滴加速度。