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从信号传导通路方面减轻脓毒症心肌损伤的研究进展 脓毒症（sepsis）2018年的定义为：由宿主对感染的反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍。心脏是脓毒症常见的受累器官，大约40%~50%的脓毒症患者有与心功能障碍相关的并发症，表现为心律失常、低血压、心力衰竭，20%的患者存在潜伏性心肌损伤。因此，弄清脓毒症致心肌损伤的发病机制，对今后脓毒症的防治具有重要意义。 脓毒症导致的心肌损伤（sepsis induced myocardial injury, SIMI）是脓毒症主要表现之一，其特征是可逆性心肌抑制，心肌细胞受炎症的影响会出现浸润、水肿、线粒体受损，但不会出现心肌细胞的坏死，这是能够减轻脓毒症心肌损伤的基础。脓毒症心肌损伤的发病机制零散、不明确，临床上亦无统一的诊断标准和特异性疗法，因此，通过建立各种动物模型来研究脓毒症心肌损伤的发病机制、信号通路、治疗策略已经成为热点。因此，本文将针对脓毒症心肌损伤的动物模型，同时从炎症风暴、线粒体损伤、细胞凋亡、自噬、氧化应激和焦亡等方面对SIMI的机制，以及在各发病机制中的信号通路，影响各信号通路的药物进行综述，为SIMI的治疗提供更多的参考依据。 1　SIMI的动物模型 目前，SIMI动物模型相对成熟。常用的主要有两种：宿主自身屏障破坏模型，外源性毒血症模型。宿主自身屏障破坏模型又称盲肠结扎穿刺模型（CLP）：即结扎小鼠盲肠并穿刺诱发多菌性腹膜炎，引起典型脓毒症症状，然后通过超声、血液学检测等方法，筛选出心肌损伤的动物，用于SIMI研究。另一种方法为外源性毒血症模型，即通过腹腔或静脉注射LPS或白喉毒素引起小鼠心肌细胞炎性细胞浸润，炎性信号通路激活，从而造成心肌损伤及心肌收缩功能障碍。建立动物模型后的6 h、24 h、48 h，将药物干预作为对照组，将模型组与对照组小鼠进行血流动力学、HE染色、酶联免疫吸附测定、免疫印迹处理，从而得出结论。 2　SIMI的分子机制 2.1　SIMI的炎症风暴 炎症风暴的激活是SIMI的关键，脓毒症发生时，机体可产生大量促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β等）和血管紧张素Ⅱ，最终引起巨噬细胞反应，其中IL-1β在脓毒症诱导的心脏炎症机制中起决定性作用。许多的信号通路与SIMI的炎症风暴相关，一方面，促炎信号通路的激活是SIMI病理生理的关键，如酪氨酸蛋白激酶2/信号转录子和转录激活子3（JAK2/STAT3）、促生长因子/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β（IGF-1/PI3K/AKT/GSK-3β）和死亡因子及其受体（Fas/FasL）信号通路。另一方面，RAS在脓毒症中的作用机制与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子-κB(NF-κB)和Toll样受体4（TLR4）信号通路介导炎症反应相关。有研究证实TLR4/NF-κB是炎症风暴诱导的关键信号通路，由之触发SIMI中TNF-α和IL-1β的过表达，此途径可经许多途径改善，如miR-146a、葛根素、白藜芦醇、LncRNA NEAT1、铁抑素-1(Ferrostatin-1, fer-1)通过抑制TLR4/NF-κB/JNK信号通路来改善脓毒症心肌损伤。另外，SIMI的炎症风暴也可能是由MAPK信号通路磷酸化被抑制引起的。 2.2　SIMI的线粒体损伤 2.2.1　SIMI损伤线粒体的病理生理及改善 线粒体功能障碍是SIMI病理生理过程的首要前提，该过程包括ATP产生障碍、Ca2+稳态失衡、线粒体通透性转换孔（MPTP）开放和氧自由基增加。有研究证实嘌呤受体7（p2X7）介导的AKT/GSK-3β信号通路的激活可维持线粒体钙稳态，从而改善脓毒症引起的心肌抑制，脓毒症期间MPTP明显开放，其关闭改善了SIMI。某些途径也参与线粒体损伤的机制。TLR2是Toll样受体(TLRs)家族的一员，能监测和识别多种疾病相关分子模式(PAMP)，是人体抵抗传染病的第一道屏障。TLR2介导的线粒体功能障碍是SIMI的机制之一，与MirRNA-410-3p的表达呈负相关。 2.2.2　SIMI中的线粒体自噬 受损的线粒体被特异性包裹进自噬体并与溶酶体融合，从而完成线粒体的降解，维持细胞内环境的稳定，这一过程被称为线粒体自噬。脓毒症线粒体损伤的恢复是一个可逆的过程，这与帕金森相关蛋白-2/E3泛素连接酶（PARK2/Parkin）介导的线粒体自噬的增强是分不开的。SIMI中线粒体自噬增强还受PTEN诱导激酶1（PINK1/Parkin）和AKT/mTOR（雷帕霉素靶点）信号通路的调控。解偶联蛋白2（UCP2）通过促进SIMI中MAPK激活的自噬来保护线粒体免受脓毒症的侵袭。目前增强线粒体自噬已成为一种SIMI的新治疗方法。 2.3　SIMI的细胞死亡 在脓毒症的病理生理过程中，细胞凋亡是