苯佐卡因的制备.docVIP

苯佐卡因（Benzocaine）的合成 实验设计 赵洺良 张衍鑫 一、目的要求 1. 掌握苯佐卡因合成的原理、基本操作及影响反应的主要因素。 2. 熟悉确定实验方案的基本步骤. 3. 了解通过Internet等信息渠道获取相关文献的常用方法；合成药物化学研 究的常规步骤。 二、实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为： 苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；遇光渐变黄色;mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。临床上一般用于局部麻醉, 其起效迅速, 对粘膜没有渗透性, 1 苯佐卡因的制备方法 1. 1 以对硝基甲苯为原料, 经过氧化、还原和酯化反应, 最终得到苯佐卡因。 其制备路线如下: 1. 2 以对硝基甲苯为原料, 经过氧化、酯化和还原反应, 最终得到苯佐卡因。其制备路线如下: 1. 3 以对硝基甲苯为原料, 经过氧化、卤化、酯化和还原反应, 最终得到苯佐卡因。其制备路线如下: 4 以对硝基甲苯为原料, 经过氧化和酯化还原反应, 最终得到苯佐卡因。 其制备路线如下: 1. 5 以对氨基甲苯为原料, 经过酰化、氧化、水解和酯化反应, 最终得到苯佐卡因。其制备路线如下: 2 实验室苯佐卡因制备方法的选取 方法1.1设计较为合理, 但由于对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低, 酯化反应收率可能较低, 与方法1.2相比不是最优的合成路线, 故不选用此制备路线。 方法1.2的制备路线设计合理, 反应时间适中, 原料易得, 文献报道收率较好, 适合实验室进行。故选用此制备路线。 方法1.3由于反应步骤多, 反应时间长, 且有氯化亚砜参与反应, 氯化亚砜对人体有害, 在空气中就可分解成二氧化硫和氯化氢, 对粘膜有刺激作用, 实验后处理也比较困难, 故不选用此制备路线。 方法1.4是对对硝基苯甲酸采用一步制备法制备苯佐卡因, 虽然此法工艺简单, 反应周期短, 金属锡价格适宜, 产品纯度高, 但是该方法还需要通入干燥的氯化氢气体, 鉴于实验室的设备条件实难以满足多组试验台对氯化氢气体的需要, 故不选用此制备路线。 方法1.5是以对氨基苯甲酸为原料进行的, 先进行酰化反应对氨基进行保护, 再进行氧化、水解和酯化反应, 该反应路线步骤多, 反应时间长, 且最后一步制备苯佐卡因与方法1.2相比, 对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低, 酯化反应收率可能较低, 不是最佳工艺路线, 故不选用此路线。 本小组通过查阅文献和综合考虑，预计采用方法1.2进行苯佐卡因的合成 为缩短实验时间，本方案采用的试剂的量为文献的一半。 合成路线如下： 三、实验方法 化学试剂规格及用量 原料名称 规格 用量 重铬酸钠 CP 11.8 对硝基甲苯 CP 4 浓硫酸 CP 50 ml 对硝基苯甲酸 CP 3 无水乙醇 CP 12ml 冰醋酸 CP 1ml （二）实验操作 1.对硝基苯甲酸的制备（氧化） 在装有搅拌棒和球型冷凝器的150mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）11.8g，水25mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯4.0g，用滴液漏斗滴加16mL浓硫酸。滴加完毕，加热，保持反应液微沸30-45min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入40mL冷水中，抽滤。残渣用23mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5%硫酸23mL，在沸水浴上加热10min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液35mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5g脱色（5～10min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入 2.对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化） 在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸3.0g，无水乙醇12mL，逐渐加入浓硫酸1mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流40min（油浴温度控制在100～120℃）；稍冷，将反应液倾入到50mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液5mL（由0.5g 3.对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原） A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的150mL三颈瓶中，加入16mL水，1.25mL冰醋酸和已经处理过的铁粉4.3g，开动搅拌，加热至95～98℃ 反应5min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯3.0g和95%乙醇14.5mL，在激烈搅拌下，回流反应45min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 B法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中，加入水25mL