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口服固体制剂开发和生产中需要优化的关键参数 口服固体制剂（例如片剂和胶囊剂）都可以采用传统的制造工艺如直接混合造粒技术、湿法 造粒技术、干法造粒技术、流化床造粒/干燥技术，包括粉碎、压片、包衣等工序。理解影 响关键质量属性（CQA）的关键工艺参数（CPPS）很重要。CQA是那些影响药物最终结果（如 疗效）的因素，如体外溶出和药物的稳定性。药物的体外溶出可以影响药物吸收的速度和程 度。药物的性质如粒径大小、形态、剂量和载药量对混合过程有很大影响，并会影响药物的 混合均匀性。混合是一个需要进行优化的关键，它可以影响成品的含量。每一种制粒技术都 包括一个可能引起变异和对CQAs有潜在影响的工序。表中列出了需要优化的关键参数，这 取决于原料药（API）的性质、稳定性、剂量、载药量及其他因素。 表需要优化的工序和关键工艺参数 工序混合高剪切谡法制粒流化床干燥滚筒挤压 工序 混合 高剪切谡法制粒 流化床干燥 滚筒挤压 关键工艺参数 混合时间 混合设备的转数 搅拌时间 搅拌和切割速度 粘合剂添加时间 进风温度 流化风量 露点 立品温叟 压程距离 压辐宽度 压较压力 筛网大小 喷液量 流化床制粒 喷液速率 进风温度 整粒 筛网大小 压片压力 压片 用土逐度 驻留时间 喷速 包衣 进风温度 封装速度 封装 压力 一个典型的工艺优化方法包括系统辨识CQAs、CPPs、对关键参数进行风险评估。然后起草 一个方案，可以采用实验设计（DOE）进行一个完全或部分析因设计，这要基于原料药（API） 的可获得性和可以生产使用的次数。DOE包括在高、中、低值中进行试验，并在目标参数上 进行一定数量的控制试验。通过对DOE数据的分析，可确定设计空间。对设计空间的了解 后，则可以对产品的生产制定一个控制策略。 类似方法还可以进行制剂处方的优化，包括对关键功能性辅料进行高、中、低水平的评 价，并通过对输出参数的研究来评估这些变量的影响（例如，考察崩解剂的量可以通过对片 剂的崩解情况作为输出变量来研究）。 一个系统的DOE可以优化口服固体制剂的处方组成，其中两个重要的目的是： （1）确定处方中功能性辅料的最佳用量。在一个速释片剂中，粘合剂、崩解剂、润滑剂的 用量和功能是可变的。部分或全因子DOE可在不同水平上评估多种辅料。对于基于亲水性 凝胶基质的缓释片剂，聚合物水平会影响片剂的释放速率，因此，聚合物的水平是根据质量 标准或目标释放曲线来选择的。 （2）优化处方中的载药量以减少服药负担，尤其是大剂量药物。许多口服固体制剂产品（片 或胶囊）的规格大于lOOmg。有相当多的新化合物，需更更高规格如500mg或750mg。由 于协同治疗效果且作为一个生命周期管理策略，固定剂量联合疗法正变得越来越流行。这种 治疗的治疗次数和服用数量正在增加，因此，有必要制定这样的产品，其片剂的大小是可以 合理吞咽的，尤其对老年患者。因此，优化处方使片剂的载药量应尽可能高，这也就意味赋 形剂的量会用得很少。正确选择功能性辅料从而变得更加重要。 多规格的产品使用“剂量■重量成比例”的策略，即采用相同的处方组成（药物与赋形剂的 比例），较大的剂量会压成较大的药片。这种策略有利于避免进行单独的稳定性研究，因为 药物与赋形剂的比例是相同的；然而，缺点是高规格药物是一个大药片，病人吞咽困难，这 可能会引起“病人依从性”的问题。由于开发临床试验处方的时间是有限的，这常常使药物 载药量的研究、片剂大小的研究降低优先级。 然而，在这一阶段，重要的是辅料的选择，辅料的水平、载药量、降低药片大小和服药负担 是需要优化的。多重用药是一个巨大的问题，如果开发的药物使患者更容易服用，那么患者 将大大受益。在开发的适当阶段，通过优化处方，增加每单位片剂或胶囊中的载药量，从而 减少服药负担将是有益的。