低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见.doc

低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见 SLE是一种全身性自身免疫病，具有多器官受累、病情复杂及容易复发等特点[1]。该病在国内的患病人数近百万，临床缓解率低[2-3]。目前常规治疗使用的糖皮质激素和免疫抑制剂可改善SLE患者的病情并降低病死率，但由于药物不良反应，部分患者不能耐受治疗。同时，部分患者疗效欠佳或对治疗无明显反应。 近年来，随着对SLE致病机制的深入研究，新的靶向生物制剂不断涌现，从不同的分子途径干预SLE的发生和发展，以达到治疗目的。抗CD20单抗对中枢神经系统、肾脏、血液系统等受累及继发血管炎的SLE有一定疗效，但也有不少患者无明显疗效，且有致感染的风险[4]。同时，该药并无SLE适应证。而抗BAFF/Blys单抗是另一种针对B细胞的生物制剂，在美国、欧洲及部分亚洲国家已批准上市，在国内尚未用于临床。研究显示，抗BAFF/Blys单抗的临床反应率较安慰剂组仅提高12%～14%[5]。此外，抗CD22单抗及以IFN-α为治疗靶点的生物制剂等新型药物均处于临床试验阶段或仅为个案报道，且缺乏SLE适应证[6-7]。目前，干细胞移植、T细胞疫苗治疗SLE可能有临床前景，但仍需要大样本的对照研究和适应证获批[8-9]。因此，研究疗效明显且安全的靶向治疗方法十分必要，并有重要的临床意义[10]。 IL-2是免疫调节的重要细胞因子，主要由活化的T细胞产生，大剂量IL-2具有促进调节性及效应T细胞(Teff)、细胞毒性T细胞(CTL)、淋巴细胞活化的杀伤细胞(LAK)、B细胞等增殖分化的生物学功能。临床上已用于抗肿瘤、抗感染治疗[11]。临床研究发现，大剂量IL-2(一般60万～72万U/kg)治疗黑色素瘤、肾癌等肿瘤有效，并可用于治疗HIV等病毒感染，但临床缓解率较低，且有明显的毒性反应，如毛细血管渗漏综合征等[12-13]。近年的大量临床研究发现，低剂量IL-2通过上调调节性T细胞治疗难治性慢性移植物抗宿主病(GVHD)、丙型肝炎病毒(HCV)诱导的血管炎和1型糖尿病，可使患者的病情得到改善[14-17]。同时，在HCV诱导的血管炎研究中发现低剂量IL-2治疗对HCV载量无影响[17]。 研究发现，在SLE中调节性T细胞和效应T细胞的比例明显失衡，调节性T细胞数目及其抑制效应T细胞增殖的功能明显降低，而效应T细胞比例明显增加，从而使自身抗原的免疫耐受平衡被破坏，造成自身组织器官损伤[18-20]。IL-2是调节免疫细胞分化和维持免疫平衡的关键细胞因子[21]，但在SLE中IL-2水平明显降低，且与疾病活动呈负相关，可能是造成调节性T细胞减少和功能低下的重要因素之一[22]。最近，国内外临床研究表明低剂量IL-2可用于治疗SLE，通过上调调节性T细胞和抑制促炎症的效应T细胞，从而达到治疗目的。临床研究发现，低剂量IL-2治疗使SLE缓解率显著提高，血清抗dsDNA抗体、补体等免疫学指标改善，除了部分患者注射部位红肿和少数患者一过性发热以外，未发现严重不良反应[23-25]。 为临床规范地使用低剂量IL-2，国内风湿病学、免疫学及药学专家在检索总结IL-2治疗SLE临床及机制研究成果的基础上，结合国内实际用药经验与国情，就低剂量IL-2治疗SLE进行了充分的讨论，并采用Delphi法收集专家反馈意见，形成如下建议(见表1)。随着临床及基础研究的深入，该共识将进一步修改和完善。 表1?低剂量IL-2治疗SLE的推荐意见 内容 评分 总则 1 ? 应在与患者充分沟通的前提下，医患双方共同协商决定治疗 9.9 2 ? 应根据病情严重程度、活动性及个体差异，决定治疗的剂量、用法及疗程 9.6 推荐意见 1 适应证：低剂量IL-2适用于病情活动的SLE患者 8.3 ? ? 2 使用方法：成人推荐用量为每日50万～100万U/m2，隔日1次，皮下注射，2周为1个疗程，根据病情使用3～6个疗程，疗程之间可间隔1～2周 8.1 ? ? 3 联合用药：低剂量IL-2可与糖皮质激素、羟氯喹及免疫抑制剂等药物联合应用 8.3 ? ? 4 对于有感染风险的SLE患者，低剂量IL-2的使用需谨慎，应密切观察病情变化，及时调整用药 8.7 ? ? 5 治疗期间应定期评估低剂量IL-2治疗的疗效和安全性，若治疗3个月病情无明显改善，建议换用其他药物和治疗方法 8.8 ? ? 6 SLE妊娠期及哺乳期慎用低剂量IL-2治疗 9.4 ? ? 7 低剂量IL-2对SLE合并其他自身免疫病患者有效，但适应的疾病、用法和用量需要进一步研究 8.5 ? ? 8 治疗期间不推荐注射疫苗 9.3 ? ? 9 禁忌证：IL-2药物过敏者禁用；合并有恶性肿瘤病史者慎用 9.0 1 低剂量IL-2治疗SLE的适应证 已有多项研究证实低剂量IL-2可以用于治疗病情活