冻干制剂的常见工艺缺陷.docVIP

冻干制剂的常见工艺缺陷 FDA对2015-2019年收的到263个冻干产品（包括创新药和仿制药）的工艺缺陷进行分类，根据冻干产品的实际生产过程将工艺缺陷分为配制，过滤，灌装和冻干四个大类。下面分别讨论各步骤中常见的缺陷。 配制是起始物料的溶解过程，配制应保证原辅料充分溶解和均一。 1.在配制过程中应考虑合适的环境控制（比如温度，相对湿度，光照），尤其是对高风险，容易降解的原料，应尽可能的采取措施避免原料降解，比如原料使用之前存储在低温环境。 2.在配制过程中如果存在过量投料，必须解释过量投料的原因，过量投料具体的量。 3.根据ICHQ1A(R2)，制剂申报批生产应使用不同批次的API。有些案例将几批原料混合在一起，就无法考察单一批次原料对制剂的影响，也违背了ICH指南的初衷。 4.在配制过程中，原辅料应混合均匀。中间体药液的pH应能使原料的溶解度和稳定性达到最好的状态。因此在配制环节应考察（不限于）：（1）原辅料的加入顺序。（2）原料在不同pH和温度下的溶解度和稳定性。（3）中间体药液在光照和有氧环境下的稳定性。（4）生产条件下原料药的溶解速度。这些研究是制定生产工艺控制的依据。配制环节常见的缺陷是缺乏对这些工艺参数的控制，另外就是缺少批量放大的支持性研究，尤其是对溶解性差，需要较长时间溶解的药物。 5.对于胶体分散液，悬浮液和乳液等非单相溶液，更应该关注原辅料是否能混合均匀。 6.对于处方中含有金属螯合剂或者强酸的产品，所有和药液接触的金属生产设备应满足ASTM316/316L的要求，以降低元素杂质和表面腐蚀的风险。 配制环节常见的缺陷实例。 ①解释申报批中原料3%过量投料的原因，如果过量投料的目的是弥补生产环节中的损失，需要证明不同批次之间的损失量是稳定的，并且成品均符合质量标准。 ②原料溶解性差，申报批中原料溶解的搅拌时间是15h，商业批批量是申报批批量的8倍，但没有研究商业批批量确保原料溶解的措施，需要证明商业批的搅拌参数（比如搅拌速度，搅拌时间等）是能保证原料充分溶解。另外，注意到原料溶解后是浑浊的，因此不能用目检判断是否溶解完全，建议对过滤后药液进行含量检测，作为中控检测项目。 ③产品处方中含有金属螯合剂EDTA，应证明所有和药液接触的金属生产设备满足ASTM316/316L的要求。 ④中间体药液pH范围制定太宽泛，并且没有制定依据。请收紧pH范围，或者证明原料在这个pH范围内的溶解性和稳定性均能满足要求。 ⑤申报批中没有规定搅拌时间的终点，而是规定为搅拌至溶解或者搅拌时间不少于多长时间。建议根据研究数据或者申报批生产的数据，规定搅拌时间的上下限。 无菌过滤。原辅料在过滤环节可能会被滤膜或者传送管道吸附，从而影响终产品的含量。尤其是生产前还需要用非药液的液体润湿滤膜，检测滤膜的完整性。因此如果没有确定灌装前的最小排放体积，证明产品的含量或防腐剂浓度满足要求，就会引发缺陷。 另外需要注意的是中间体药液的兼容性测试（比如含量，有关物质，pH）,与中间体药液接触的任何生产设备（比如容器，管道，过滤器和垫片等）需要符合21CFR211.65和ICHQ75.1的要求。最常见的缺陷是没有充分评估药液与生产设备接触导致的可提取物和浸出物的风险。 过滤环节常见缺陷实例如下。 ①需要规定灌装前最小排放体积，从而确保原辅料不会被滤膜或管道等吸附。 ②证明与药液接触的所有塑料组件符合USP87和88的要求。 ③处方中使用了高浓度的环糊精来增加原料药的溶解度，但同时也增加了药液与生产设备中塑料组件的浸出风险，请提供单个生产设备生产最差条件的可提取物研究，或者也可以对终产品进行可提取物研究。 ④如果处方中含有有机溶剂，那使用水研究滤膜的可提取物研究是不合适的，需要使用能代表产品的有机溶剂进行滤膜的可提取物研究。 ⑤鼓励对终产品进行可提取研究，确认或消除高于分析评估阈值水平的可提取物或其衍生物。 灌装。①最大暂存时间研究要有数据支持（比如化学，物理或微生物等），灌装暂停时间研究等。②对于冻干产品中间体药液的灌装体积，USP1151是不适用的，但USP1151对冻干产品的复溶体积是适用的。灌装体积应符合USP905的要求。为确保产品能提供跟说明书一致的剂量，申请人应提供以下信息。 （1）处方浓度（2）灌装体积范围（3）标签中规定的稀释剂体积（4）复溶产品的总体积（5）考虑到抽取和注射过程的损失，实际注射的药液体积。 ③实际生产中或者能对灌装重量实现100%的在线监测，或者提供一个详细的取样计划（比如取样数量和频率）。 灌装过程中常见的缺陷实例。 ①请提供根据标签说明产品复溶后的总体积，如果复溶后的总体积不满足USP1151的要求，请参照USP697进行可抽取体积和注射体积研究，报告可递送体积。 ②根据复溶产品的总体积，只有过量灌装才能保证复溶后