低分子肝素之大不同.ppt

普通肝素(UFH)是一个复杂的混合物肝素是一类糖胺聚糖, 由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量15000。肝素中包含10 种不同的单糖(4 种糖醛酸和6 种葡萄糖胺) , 从而使得肝素的整个结构变得异常复杂, 到目前为止, 肝素的精确结构还不清楚.成品肝素中, 只有三分之一的肝素分子能与A T(抗凝血酶) 结合.肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vo l. 19,No. 5Chest 2001; 119;64S-94S 普通肝素抗凝机制肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列, 约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与AT具有高度亲和性, 并且诱导构象变化从而激活AT。缺乏该序列的肝素对AT 的亲和性低1000 倍, 并且激活能力也很弱。AT 对Xa 的抑制只需要构象的变化, 因而只需戊糖序列, 而对II a 的抑制不仅需要戊糖序列, 至少还需要戊糖序列附近的13 个糖残基, 这样长度的肝素链才能作为桥梁, 使AT 与II a 都结合上形成一个三元复合体, 加速对II a 的抑制。肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vo l. 19,No. 5IIaXaATIII LMWH与血小板和PF4结合更少研究显示，肝素与血小板和PF4的结合与糖链的长度相关。糖链越长，结合越多。LMWH较普通肝素大大降低了与血小板和PF4的结合。从而使肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生率大大降低。使用UFH的患者发生率为1－3％（牛源性比猪源性肝素更常见）。使用LMWH的患者发生率为0－0.8％。Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th EditionCHEST 2009; 135:1651–1664 LMWH与骨细胞结合更少LMWH更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。1研究显示，LMWH显著改善UFH引起的骨代谢异常。2Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th EditionLai KN, HoK, Cheung RC, et al. Int J Artif Organs, 2001;24(7);447-455 Duranti E, Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine. Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8LMWH显著改善血透患者血脂 从普通肝素到LMWH肝素的分子量显著降低使用方便性和安全性大大提高 低分子肝素是不同的——权威共识美国药品与食品管理局（FDA）[1] “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸科医师学会（ACCP）[2] “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3] “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认……对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（WHO）[4] “本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等… …”1.The UAS Food and Drug Administration(FDA) alert. JAMA, 1993;270:1672.2.Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S.3.Nicolaides AN, et al. Int Angiol, 2006, 25: 101-61.4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 Sep, 1999. 首先，不同的LMWH，制备工艺不同 欧洲和中国药典针对LMWH标准不同2008欧洲药典中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期欧洲药典对各个品种的LMWH有明确的细分标准，中国药典尚未细分LMWH，只有一个标准。欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。 欧洲和中国药典对LMWH标准不同欧洲药典