mor信号通路在胃癌化疗耐药中的作用.docxVIP

mor信号通路在胃癌化疗耐药中的作用 化疗可以延长患者的生活时间，提高患者的生活质量，作为晚期胃癌和术后复发的主要治疗手段，但其治疗效果并不理想。同时,化疗耐药被认为是胃癌化疗失败的主要原因。近年来,哺乳动物雷帕霉素(rapamycin)靶蛋白(mammalian targe of rapamycin,mTOR)信号转导通路成为研究胃癌化疗的热点,作为mTOR信号转导通路中一个重要的信号分子,mTOR参与了细胞的生长、增殖以及代谢,肿瘤血管新生等过程。有研究发现,mTOR及其信号通路中相关信号分子在胃癌中的失调及过表达与胃癌的化疗耐药密切相关。现就mTOR信号通路在胃癌化疗耐药中的研究现状做一综述。 1 mtorra-pcr反应 m TOR是细胞调节的主要激酶,通过促进如细胞周期素D1蛋白(cyclin D1)的翻译和细胞表面转运蛋白的合成,上调缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)及血管内皮生长因子(VEGF)的表达来分别调节细胞的生长、增殖以及代谢,血管新生等重要的细胞过程。根据蛋白结合物的不同,m TOR可形成两种复合物:m TORC1和m TORC2。m TORC1由m TOR、FK506结合蛋白(FKBP12)、哺乳动物LST8(m LST8)和m TOR调节相关蛋白(raptor)组成;m TORC2由m TOR、对雷帕霉素不敏感的m TOR组分(rictor)、哺乳动物应激活化激酶相互作用蛋白(sin1)和m LST8组成。活化的mTORC1使两种效应分子——核糖体S6蛋白激酶1(S6K1)和真核生物起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)磷酸化,从而促进蛋白质的合成、核糖体的生物学功能及自噬作用,以此调节细胞的生长。 2 mtorc1信号通路机制促进afpcg细胞治疗 Kamata等研究了3种产甲胎蛋白胃癌(AFPGC)细胞系(GCIY、FU97及Takigawa)和4种常规类型胃癌(CGC)细胞系(MKN1、MKN7、NUGC3及NUGC4)中mTORC1信号通路在化疗药物的效果中所起的作用。实验发现,AFPGC细胞系对化疗药物尤其是顺铂具有耐药性,而CGC细胞系普遍对化疗药物敏感。为明确相关机理,Kamata等进一步进行了实验,结果发现在无顺铂培养基中培养的AFPGC细胞系和CGC细胞系中核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)和4E-BP1均被磷酸化,表明mTORC1信号通路在胃癌中普遍被激活;在加入顺铂4 h后,CGC细胞系中p70S6K和4E-BP1的磷酸化几乎完全被抑制,而在AFPGC细胞系中仍残留部分磷酸化。值得注意的是,顺铂并没有下调p70S6K和4E-BP1的总体表达水平,因此CGC细胞系中p70S6K和4E-BP1的去磷酸化并非是由于细胞活力的丧失而引起的。以上结果可说明mTORC1信号通路在胃癌的化疗耐药中起重要作用。由于血清刺激可激活mTORC1信号通路,该课题组进一步研究了mTORC1信号通路在无血清条件下的活性。研究发现雷帕霉素作用24 h后不会影响GCIY及MKN7细胞系的细胞活力,因此加入雷帕霉素培养24 h后观察细胞的磷酸化状态,发现MKN7细胞系中4E-BP1的磷酸化被抑制,而AFPGC的3种细胞系中4E-BP1的磷酸化均未被抑制,说明化疗耐药的AFPGC细胞中mTORC1信号通路普遍被激活。另有研究发现,mTOR抑制剂依维莫司(RAD001)可通过下调胃癌细胞系SNU-5及SNU-216的胸苷酸合成酶(TS)及其mRNA的表达来克服胃癌细胞对5-氟尿嘧啶(5-FU)的化疗耐药,也提示mTOR可能参与了胃癌的化疗耐药。 HIF-1α是m TOR信号通路的下游分子,经m TOR磷酸化S6K及4E-BP1来促进HIF-1αmRNA完成蛋白质翻译。近年来有研究发现,HIF-1α不仅在胃癌中过表达,还与胃癌的化疗耐药有关。Nakamura等用免疫组化的方法分析了63例胃癌患者中HIF-1α的表达情况,结果发现HIF-1α的弥漫表达阳性率为57.1%,胃癌浸润前区HIF-1α的表达阳性率为38.1%;在44例经过5-FU化疗的胃癌患者中,HIF-1α表达阴性患者及胃癌浸润前区HIF-1α表达阳性患者的生存期长于HIF-1α弥漫阳性表达的胃癌患者;另外19例没有接受化疗的患者中,HIF-1α的表达与患者的生存期无关。这些结果提示HIF-1α在胃癌中的弥漫阳性表达可能导致肿瘤对5-FU耐药。另有研究表明,HIF-1α表达阳性是行胃癌根治性手术辅以5-FU化疗后高风险胃癌患者复发的独立危险因子。Nakamura等用小干扰RNA(siRNA)技术显著下调了HIF-1α及其靶基因的表达,且体外实验发现HIF-1α的基因敲除增强了5-FU诱导的胃癌细胞凋亡;HIF-1α的基因敲除也增强了胃癌细胞系MKN45