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p450酶与肿瘤多药耐药的相关性 耐药机制的分类 肿瘤化疗是指通过口服、静脉注射等途径接受特定数量的化学物质，以达到肿瘤治疗的目的。目前,化学治疗是临床上治疗恶性肿瘤的最有效且、最常用的方法。然而,在肿瘤化疗过程中,常出现多药耐药现象,这严重影响了抗肿瘤治疗的效果,常导致肿瘤治疗的失败。肿瘤细胞耐药性的产生可分为内源性耐药(intrinsic drug resistance)和获得性耐药(acquired drug resistance)两类:前者是肿瘤细胞在治疗的初始阶段就对多种抗肿瘤药物无明显反应;后者是在化疗初期效果很好,但是经过几个月的疗程后,肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生了耐药性。此外,根据耐药谱不同又分为原药耐药(primary drug resistance,PDR)和多药耐药(multi-drug resistance,MDR)。原药耐药(PDR)是指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性;多药耐药性(MDR)是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物,不仅对此种化疗药物产生耐药,而且对其他结构和功能不同的多种药物产生交叉耐药性,是造成肿瘤化学药物治疗失败的主要原因,也是目前研究的一个热点。 1 耐药机制和酶抑制剂的使用机制 研究发现,肿瘤多药耐药的发生主要与以下几个方面有关:(1)膜糖蛋白介导的药物外排泵机制:如耐药相关蛋白P-糖蛋白(pgp)、多药耐药相关蛋白(MRP)等,这类多药耐药相关蛋白为能量依赖性药物外排泵,可将细胞内药物浓度减低或形成隔室化分布,以完成其耐药作用;(2)凋亡调控基因介导机制:诱导肿瘤细胞凋亡是化疗药物作用的重要机制,抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡发挥作用,与耐药相关的基因包括p53、Rb、bcl-2等。这些原癌基因参与调节细胞的增殖与凋亡,基因的改变导致分子调节缺陷使细胞恶变,并对生理刺激作出凋亡的反应能力降低,因此抑制癌细胞凋亡的原癌基因表达异常参与了肿瘤细胞的耐药性的发生;(3)酶介导机制:研究发现,不同的酶类物质产生多药耐药的机制也不尽相同,目前研究较多的为拓扑异构酶(TOPO)、谷胱甘肽转移酶(GST)、蛋白激酶C(PKC)等。谷胱甘肽转移酶主要是通过与药物结合形成结合物,然后由跨膜的GSH-X泵类泵出细胞外或改变其胞内分布,从而降低药物在细胞内的有效蓄积,使肿瘤对某些抗癌药物敏感性降低,最终导致多药耐药。拓扑异构酶则是作为药物治疗的重要靶点,由于其酶活性减低,导致与药物形成的复合物减少,从而发生多药耐药。必威体育精装版研究发现,有诸多细胞色素P450酶与肿瘤多药耐药的发生有关。某些细胞色素P450可在癌组织中特异性的高表达,这些细胞色素P450可通过增强对抗肿瘤药物的代谢作用从而减弱药物的抗肿瘤作用甚至使其灭活,使肿瘤发生耐药现象。 2 cyp450的结构和基因表达 细胞色素P450(CYP450)属于血红蛋白超基因家族,它是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶。因该家族成员与一氧化碳结合和还原时,分光光度法测得的吸收峰在450nm附近而得名。CYP450广泛存在于生物界,在细菌、真菌及动植物中均可发现其存在。到目前为止,已发现人类编码的CYP450有十七个家族,共57种,即:CYP1～5、CYP7、CYP8、CYP11、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26、CYP27、CYP39、CYP46、CYP51等,分属于42个亚家族。在人体内,大部分CYP 450主要分布于肝脏,部分CYP450在肝外组织如脑、皮肤、肺、胎盘、乳腺、卵巢、前列腺等多部位也有不同程度的表达。不同类型CYP450的分布存在组织、器官的差异,也受外源性化学物的影响。 人类对CYP450的研究仅有40余年的历史。1963年,细胞色素P450首先被发现具有氧化酶的功能,它和NADPH-P450还原酶组成微粒体混合功能氧化酶系(MFO),广泛参与对外源性药物、致癌物、以及内源性物质如类固醇等的氧化作用: (R=底物,RO=产物)。 现已明确,CYP450作为重要的一相代谢酶,广泛参与人体内羟化、氧化、还原、水解等多种一相反应。按CYP450代谢的底物不同可将CYP450分为两类:(1)代谢内源性化合物如类固醇等。(2)参与外源性物质的代谢,如药物、致癌物质等。CYP1～CYP3三个家族是代谢外来化学物的主要酶系,现已确定CYP1～CYP3存在于健康和癌变肝外组织中。并且每种同工酶有其较为固定的代谢底物和反应类型。 随着现代分子生物学技术的不断发展,科学家们对CYP450的晶体结构、基因表达调控等方面也做了大量的研究并取得了一定的进展。必威体育精装版的研究表明,CYP450不但可以代谢活化致癌物质引起肿瘤的发生。而且对肿瘤的演进也起着重要的作用。由于CYP450在体内分布的组织器官特异性和个体差异性,造成了不同细胞色