分子病理学在肝脏疾病研究中的应用.ppt

肝纤维化进展的关键分子环节ChemBiolInteract.2011;193(3):225–231.氧化应激损伤、病毒、酒精、毒素等多种因素均会导致肝纤维化的发生；肝脏Kupffer细胞活化，并释放TGF-β、PDGF等细胞因子，而诱导静止肝星状细胞（hepaticstellatecells,HSC）的活化；肝星状细胞（HSC）的活化，并转化为肌成纤维细胞（myofibroblast）是肝纤维进展的中心环节；活化的HSC进一步上调α-SMA,COL1A1,TIMPs及蛋白多糖的表达，而导致纤维化进展。大鼠二甲基亚硝胺(NDMA)肝纤维化模型TheInternationalJournalofBiochemistryCellBiology36(2004)307–319.α-SMA免疫组化正常肝脏NDMA3天NDMA5天NDMA7天NDMA14天NDMA21天NDMA注射3天后，出现HSC的激活（a-SMA阳性）；5天时，活化的HSC增多；7天时，活化的HSC主要位于坏死灶；14天后，活化的HSC主要位于慢性病变灶；*BALB/c小鼠CCl4肝纤维化模型FASEBJ.2006Mar;20(3):444-54.正常肝脏50X400X正常肝脏CCl4肝纤维化100X400XCCl4肝纤维化TIMP-1免疫组化正常肝脏中，TIMP-1仅在肝窦处表达；肝纤维化模型中，TIMP-1在门管区和隔区的表达明显增加。*胆汁郁积型肝纤维化模型中COL1A1的表达JClinInvest.2005Feb;115(2):209-18.Liverfibrosis.(A)Col1α1主要由活化的HSC表达，而非肝细胞；胆管周围的肌成纤维细胞（myofibroblasts）也大量表达Col1α1，HSCs增殖活化而启动了胶原在肝实质中的沉积。40X200X*单独的G1862T降低HBV复制，而合并了A1762T/G1764A和G1896A的病毒株复制能力大大提高；上述突变使HBcAg在细胞核内大量聚集；JunInoue,etal.Virology,2009HBV特定突变株通过介导HBcAg的胞内滞留而引发爆肝FH-B(fulminanthepatitisBpatients)和AH-B(acutehepatitisBpatients)的HBcAg免疫组化CHB患者肝组织的HBx抗体免疫组化ModernPathology(2004)17,1169–117980%以上的CHB肝组织样本中均能检测到HBx；HBx在30%以上的肝细胞中均有分布；200X400X*HBx与HCC分化水平密切相关ModernPathology(2004)17,1169–1179200X400X400X400X肝硬化肝硬化肝癌-高分化肝癌-低分化*抗病毒治疗后肝组织的HBx免疫组化ModernPathology(2004)17,1169–1179干扰素或拉米夫定治疗后，肝组织中仍可检测到HBx干扰素治疗前干扰素治疗后拉米夫定治疗前拉米夫定治疗后200X200X200X200X*HBx会激活NF-κB信号通路绿色荧光为p65蛋白(NF-κB通路的核心分子)；AlexaFluor555phalloidin(红色)标记细胞骨架；左图为转染HBx表达质粒的Huh7细胞，右图为转染对照质粒的Huh7细胞；HBx可诱导肝癌细胞中p65蛋白的入核，激活NF-κB信号通路；NF-κB信号通路与肝炎-肝硬化-肝癌进程密切相关。Liuetal.VirologyJournal2013,10:168*HBx与HCC的发生发展密切相关HBx会影响细胞骨架蛋白(Cytoskeletalproteins)的表达，或通过影响RhoGTPases的表达（RhoGTPases是cytoskeleton重塑的主要调控分子）进而影响细胞运动性，促进肿瘤转移；HBx会下调calciumbindingproteinS100family的表达，进而导致多条细胞信号通路的激活，影响细胞增殖活化；HBx会上调proteasome亚基水平，进而通过ubiquitin-proteasome途径影响细胞更新；HBsAg通过调控LEF-1而导致HCCJournalofExperimentalClinicalCancerResearch200