糖尿病和高血脂症个体化药物治疗.ppt

磺酰脲类药物的个体化治疗对甲苯磺丁脲的弱反应者基因型：Exon18C/TorT/TExon16c/tort/tSUR1EXON18759ACC-ACT（Thr－Thr）EXON16(nt－3)C-TMedSciMonit,2002;8(7):CR512-515第31页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较第32页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三磺酰脲类药物的个体化治疗磺脲类小结CYP2C9是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶，其中*3突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大；SUR1受体Exon18C/TorT/T＋Exon16C/TorT/T联合突变者对磺脲类引起的血浆C肽反应和胰岛素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。第33页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类作用机制：降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。代表性药物：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂第34页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类脂肪细胞-胰岛素敏感性=-葡萄糖转化 -脂肪合成ˉ抑制脂肪分解和FFA排出ˉ血浆FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?-葡萄糖摄取ˉ肝糖产生-胰岛素分泌?第35页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮类药物的个体化治疗PPAR?的Pro12Ala多态性对罗格列酮在II型糖尿病治疗中的效应的影响在罗格列酮治疗中，PPAR?基因携带Pro12Ala基因型的病人比携带Pro12Pro基因型的病人有更好的治疗效应ClinPharmacolTher2005;78:202-8.第36页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮类药物的个体化治疗Pro12Ala突变是服用PPAR激动剂后导致药源性水肿的危险因子。(hazardratio4.42,P=0.0081)受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药物不良反应增大有关。第37页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三磺酰脲类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类主要由CYP2C8代谢，CYP2C9参与部分，但是CYP2C8*3在东方人罕见，而CYP2C9参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药物代谢影响不大。PPARr的12位突变引起受体敏感性增加，导致降糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。第38页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三氯茴苯酸类药物的个体化治疗去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47氯茴苯酸类第39页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三氯茴苯酸类药物的个体化治疗作用机制：与SU类似，作用位点也是胰岛β细胞膜的K+－ATP，促进胰岛素的分泌。模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生低血糖的机会更低。代表性药物：瑞格列奈，那格列奈也称促胰岛素分泌药氯茴苯酸类第40页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三氯茴苯酸类药物的个体化治疗SLCO1B1521CC个体瑞格列奈AUC0-∞及Cmax明显高于521TC及521TT●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●01234570246810Repaglinide(ng/mL)●SLCO1B1-11187GA(n=8