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执业药师继续教育网上自修项目（第二期）

非甾体抗炎药的主要安全性问题

非甾体类消炎镇痛药(NSAIDs)不仅包括了传统意义上的非选择性NSAIDs，也包括了目前常用的

COX—2抑制剂，这类药物在临床上很常用，是门诊处方量最大的药物之一。各种NSAIDs治疗大

多数疼痛和炎症性疾病的镇痛疗效是相似的。但使用NSAIDs的患者中约三分之一会发生持续的药物

相关不良反应，10％患者需停药。NSAIDs的使用也增加了患者的住院和死亡风险。因而，近年来，

NSAIDs药物的安全性问题受到重视。开出NSAIDs的处方时，预见并防止不良反应便成了主要的目

标。胃肠道和心血管副作用是NSAIDs最受关注的主要安全性问题，没有一种NSAID能够完全避免

这两类副作用，医生们需要合理选择一种既快速有效，又具有良好的胃肠道和心血管综合安全性的药

物。在用药过程中，密切观察药物的主要不良反应，及时评估并治疗。

NSAIDs胃肠道和心血管副作用的产生机制

1．对胃粘膜的直接损伤作用。有的弱有机酸类NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，

当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞

受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。

2．抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断前列腺素(PG)的生物合成。PG具有多

种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及

正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境；PG还能稳定溶酶

体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使

胃粘膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制而产生白三烯，促进中性粒

细胞脱颗粒，损伤粘膜细胞。白三烯还是强平滑肌收缩剂，能引起胃粘膜血管收缩从而形成局部缺血

造成粘膜损伤。

COX有两种亚型，即COX—1和COX—2。COX—1为结构酶，通过促进某些PG的生物合成

而发挥各种内环境的平衡作用，保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电解质平衡，

维持胃粘膜的完整性。由COX—1引发的另一个花生四烯酸代谢产物血栓素A(TxA)还能刺激血小

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板聚集以维持体内正常的凝血机制。COX—2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。

传统的NSAIDs对COX—1和COX—2的抑制无选择性，因此在发挥治疗作用的同时会对消化道产

生不同程度的毒副作用。

3．NSAIDs的心血管副作用首先可能源于体内两种COX抑制作用不调和地相互抵消。虽然从来

没有记录明确证明，但COX—1抑制作用的衰退可能较COX—2快，在剂量区间的某些部分药物将

被后者结合。COX—1是表达在血小板的惟一同工酶，它激活血小板产生的TXA具有促血小板聚集、

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血管收缩和血管增生的作用；而在内皮细胞由COX—2催化产生的前列环素(PGI)则可抑制血小板聚

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集，促使血管舒张，并可防止血管平滑肌细胞增生；正常情况下，TXA和PGI处于平稳状态。一般

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认为，非阿司匹林非选择性NSAIDs(如布洛芬和萘普生等)可通过抑制血小板聚集降低心肌梗死的发病

危险(SchaterAl.1995)；而COX—2抑制剂强力抑制COX—2，却不抑制COX—1，导致PGI产生