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2023儿童肺泡蛋白沉积症的诊断与治疗专家建议(完整版)

肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP)是由先天性

或继发性因素引起肺表面活性物质(pulmonarysurfactant,PS)清除障

碍或产生异常所致的疾病，表现为大量脂蛋白沉积在肺泡腔和肺泡巨噬

胞内，临床出现进行性呼吸困难、咳嗽、发绡、杵状指等，典型的肺部影

像呈”铺路石征”［1L1958年由Rosen等［2］首次报道。在美国和日本，

PAP的总体发病率为7/100万［3-4L儿童相对少见，总体发病率和患

病率数据有限，美国18岁以下人群的年患病率约为2/100万［3L我国

尚缺乏儿童流行病学数据。近年随着分子遗传学发展，报道的儿童PAP病

例逐渐增多。2018年5月，PAP被纳入国家卫健委等部门公布的《第一

批罕见病》名录中。但目前由于对本病认识不足，且缺乏儿童PAP的诊治

规范，临床上可能存在误诊或漏诊及治疗不当的情况。因此，中华医学会

儿科学分会呼吸学组和国家呼吸系统疾病临床研究中心牵头组织国内儿

科专家，特制定我国《儿童肺泡蛋白沉积症的诊断与治疗专家建议》，供

儿科医师参考和应用，以期提高儿科医师对PAP的诊治水平，改善该类患

儿预后。

1、PS的合成和代谢过程

PS是一种由n型肺泡上皮胞合成的脂质和蛋白质混合物(主要成

分为磷脂，占90%),覆盖在肺泡表面，可降低气液平面的表面张力，防

止呼气末肺泡塌陷。其中二棕桐酰磷脂酰胆碱以及表面活性蛋白

(surfactantprotein,SP)-B、SP-C是PS发挥表面活性的重要成分。

SP-B、SP-C是2种疏水蛋白，位于表面活性物质的磷脂层，催化磷脂进

入肺泡气水界面，在维持表面活性物质的稳态中起重要作用。ATP结合盒

A家族成分3(ATPbiningcassettesubfamilyAmember3,ABCA3)

是位于板层小体外膜内的脂质转运蛋白，参与脂质向n型肺泡上皮胞

板层小体的转运。在表面活性物质分泌到肺泡腔之前,板层小体起着生产

和储存表面活性物质的作用。SP-B和SP-C的组装加工成熟均在板层小体

中完成[5LABCA3和SP-B还可稳定板层小体的结构。SP-B、SP-C和

ABCA3的基因表达受NKX2.1基因编码的甲状腺转录因子(thyroi

transcriptionfactor,TTF)-1调控。

合成后的ps分泌至肺泡腔内，通过2条途径代谢：一是n型肺泡

上皮胞再摄取和利用，二是肺泡巨噬胞的摄取和清除，并经板层小体

来循环，共同维持PS动态平衡状态[6-7L粒胞-巨噬胞集落刺激因

子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-CSF)

是促进肺泡巨噬胞分化成熟和维持ps代谢稳态的重要因子可由n型

肺泡上皮胞等产生，通过与巨噬胞表面的GM-CSF受体结合，激活

JAK2,通过多种途径启动信号通路，包括激活信号转导子和转录激活子5

(STAT5\转录因子PU.1(由SPI1编码1过氧化物酶体增殖物激活受

体-y(PPARy)等[8],促进肺泡巨噬胞对PS的摄取和清除，维持PS

代谢稳态(PS代谢过程见图1A[9]),并参与病原识别和吞噬、免疫防

御功能等。如果GM-CSF数量减少或胞表面CSF受体缺陷可导致PS

清除障碍，大量脂蛋白会沉积在肺泡腔和巨噬胞内。

2、发病机制和组织病理

2.1发病机制PAP的发病机制尚未完全清楚。各种因素如果引起

PS清除障碍或生成异常，都会破坏PS的代谢稳态,导致PS在肺泡腔和

肺泡巨噬胞内沉积，引起PAP（图1B）。目前可能的机制包括：（1）基

因突变导致PS的产生异常（表面活性物质功能障碍，又称先天性PAP）;

（2）GM-CSF受体突变（遗传性PAP）或产生抗GM-CSF抗体（自身

免疫性PAP）切断了GM-CSF的信号传导；（