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Aurora-A抑制消除髓系细胞介导的免疫抑制并增强抗PD-L1治疗乳腺癌的疗效1
0102030405简介研究方法技术路线研究结果研究特点CONTENTS目录2
Part.02研究方法3
流式细胞仪。Westernblotq-PCRRNA测序免疫荧光检测细胞衰老试剂盒。乳腺癌小鼠模型(原发模型和4T1细胞系注射移植模型)CFSEassay(CFSE稀释法检测T细胞增殖的流式检测试剂盒)4作者简介研究方法技术路线研究特点研究结果
Part.03技术路线5
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果6用药前后免疫微环境中的改变(图1)T细胞富集和髓源移植性细胞的清除对乳腺癌的消退的作用(图2)T细胞与MDSCs与细胞衰老的关系(图3)药物选择性促进T细胞和MDSCs的凋亡(图4)药物抑制MDSCs的分子机制(图5)阿利色替与PDL1阻断剂的协同效应分析(图6)发现现象分析原理临床应用
Part.04研究结果7
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果8图1药物处理改变了乳腺癌免疫微环境。A:肿瘤的体积更小;B:CD3/4/8T比例及数量更多;D,E:髓系细胞比例及数量更小;
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果9图1药物处理改变了乳腺癌免疫微环境。F:CD3+Tcells升高;CD11b+Ly6G+MDSC和CD11b+F4/80+TAMs降低。G:IFN-γ-producingCD4/8Tcells比例增加;H:TNF-α-producingCD4/8Tcells比例增加;I:CD8Tcells的perforin1和granzymeB升高。
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果10图2阿利色替的药效依赖于T细胞和髓系抑制性细胞。A,B:在免疫正常的小鼠中,阿利色替抑制肿瘤生长及转移;C,D:在缺乏T细胞的免疫缺陷小鼠中,阿利色替抑制肿瘤生长及转移的作用明显削弱;
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果11图2阿利色替的药效依赖于T细胞和髓系抑制性细胞。E:过继转移不同细胞流程;F:过继转移MDSC显著削弱了药效;过继转移中性粒细胞则无明显影响;
研究背景研究内容技术路线研究特点研究结果12图3阿利色替改变肿瘤免疫原性背景:在其他癌症中,阿利色替引起肿瘤细胞衰老,引起免疫细胞群改变。目的:在乳腺癌中验证。阿利色替在用药早期(1周)直接改变了肿瘤的免疫原性。B:细胞体积无显著改变;C:髓源细胞及CD3/4/8的数量及比例显著改变;G:衰老的分子标志βGal+早期无改变。
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果13图4阿利色替选择性的引起细胞凋亡及抑制MDSCs功能。A:MDSCs的凋亡增加;B:CD4/8+T细胞的凋亡减弱;C:granulocyte(CD11b+Ly6G+)andmonocyte(CD11b+GR-1-)比例;D:荷瘤小鼠骨髓中普通髓源祖细胞(CMP),粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)或巨噬细胞红细胞祖细胞(MEP)凋亡无改变;E:与药物处理或未处理小鼠来源的MDSC细胞共培养:CFSEassay检测T细胞增殖,推论A-MASC功能减弱。
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果14图4阿利色替选择性的引起细胞凋亡及抑制MDSCs功能F:过继转移细胞后,药物组来源的MDS促癌能力降低;G:转移淋巴数目降低;H:荷瘤小鼠来源的MDSC细胞药物处理或不处理,健康鼠源中性粒细胞与CD8T体外共培养:CFSEassay检测T细胞增殖;未药物处理组显著降低CD8增殖。I,J:体内实验 。
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果15图5:MDSC中ROS水平降低导致抑制功能减弱。A:药物处理后MDSCs中下调基因的前25;B:qPCR验证ROS(活性氧)产生相关基因。C:用药后残留的MDSCs中ROS含量降低;
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果16图5:MDSC中ROS水平降低导致抑制功能减弱。D:MDSC中磷酸化的AURKA和STAT3下降。G:IFN-γ-producingCD4/8Tcells比例增加;E:MDSCs中ROS产量的分析:药物组ROS降低;药物+stat3激动剂组ROS升高,提示药物通过降低stat3降低ROS产量。F:WB证实E图结果。
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果17图6联合应用阿利色替可增强PD-L1的治疗效果。A:药物处理后,肿瘤来源的MDSC的PD-L1升高;B:qPCR:Pdl1在药物处理后升高。C:单独用药或联合用药的方案。
研究背景研究方法技术路线研究特点研究结果18图6联合应用阿利
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