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详解仿制药研发具体流程
目录
一、综述2
二、仿制药研发项目汇总3
三、仿制药的研发具体环节：5
(一)产品信息调研5
(二)前期准备(约一个月完毕)：5
1、参比制剂的采购5
2、原料采购5
3、色谱柱及对照品采购5
4、辅料采购：6
5、包材的采购：6
(三)处方工艺研究6
1、原辅料及参比制剂的检查6
2、处方工艺摸索6
3、初步验证工艺8
4、中试生产及工艺验证8
(四)质量研究9
1、质量研究项目的选择及方法初步拟定9
2、质量标准的方法学验证10
3、质量对比研究12
4、质量标准的制定14
(五)稳定性研究(中试产品)14
(六)药理毒理研究16
(七)申报资料的撰写、整理16
(八)申报临床及申报现场核查17
(九)临床研究17
(十)申报生产17
一、综述
根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，通过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充足证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的规定，重要是以下几点：
1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增长批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式规定提供申报资料，使申报规范，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是保证大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的规定，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
分析上述新规定和参考指导原则，从而得出结论:
仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。规定是做到“同”。方法为对比研究。
1.安全性“同”：
对于安全性，口服固体制剂控制的重要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的内容：静态上应涉及杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素实验、加速实验的对比，即稳定性对比研究。
2.有效性“同”：
对于口服固体制剂，口服混悬剂(涉及干混悬剂)，溶出曲线是重要的控制指标[1];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是重要控制指标。
研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。
3.晶型：
晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有也许不相同，从而导致生物运用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。
但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素实验和加速实验的对比来说明。
二、仿制药研发项目汇总
(从立项到申报，时间为10—12个月)
项目
项目内容
所需时间
（一）
产品信息调研
质量标准、工艺处方等
一周
（二）
前期准备
?
1、参比制剂的采购
2、原料采购
3、色谱柱及对照品采购
4、辅料采购
5、包材的采购（可放置中试之前）
一个月
（三）
处方工艺研究
1、?原辅料及参比制剂的检查
2、处方工艺摸索
2.1?辅料相容性实验
2.2?处方筛选
3、初步验证工艺
3.1?三批小试
3.2?样品检查
3.3?拟定处方工艺。
4、中试生产及工艺验证
4.1?中试批量
4.2?中试生产
4.3?工艺验证
一周
两个月
?
?
半个月
?
?
?
半个月
（四）
质量研究
1、?质量研究项目的选择及方法初步拟定?
2、?质量标准的方法学验证
2.1?质量标准的初步验证（在中试之前）
2.2?系统的方法学验证（中试产品）
3、质量对比研究
4、质量标准的制定
一周
中试产品后一个月
?
?
一个月
（五）
稳定性研究
1、影响因素实验
2、加速实验
3、长期实验
4、中间条件实验
5、稳定性研究结果的评价
另：包材相容性实验
半个月
与加速及长期同步
6个月
6个月
?
（六）
药理毒理研究
1、药理毒理资料进行整理归纳总结
2、实验委托
资料整理时
用中试产品
（七）
申报资料的撰写、整理
1、综述资料
3、?药学研究资料
3、药理毒理研究资料
4、临床实验资料
稳定性实验完毕后1个月内
（八）
申报现场核查
1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。
2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
一个月
（九）
临床研究
1、固体口服制剂做生物等效性
2
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