从AKT角度探讨消化道肿瘤的发生、发展 .pdf

从AKT角度探讨消化道肿瘤的发生、发展

关键词：AKT消化道肿瘤

摘要：PI3K/AKT信号传导通路是细胞内重要的信号传导通路之一，AKT作

为下游信息分子参与调节肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、黏附、肿瘤血管生成等

过程，并在胃癌、肝癌等多种常见肿瘤中有高表达。本文就AKT与消化道肿瘤

关系的研究进展作一综述。

AKT又称PKB（蛋白激酶B），是原癌基因c-AKT表达编码的一种丝氨酸

/苏氨酸蛋白激酶，是体内重要的凋亡抑制蛋白。AKT作为下游信息分子参与了

PI3K/AKT信号转导通路，它可诱导各种编码抗凋亡蛋白基因的表达，或通过信

号偶联而不依赖转录方式直接抑制凋亡发生[1]，并且AKT还参与了细胞的增殖、

分化，在多种常见肿瘤中有高表达。因此，AKT可能为肿瘤的治疗提供新的靶

点，已成为目前研究的热点。

1AKT的结构特点

AKT分子量约为60KD，是PI3K/AKT信号转导通路的核心。AKT的持续

活化与肿瘤的发生、发展密切相关。研究发现，目前在哺乳动物中，AKT家族

有三个亚型，分别为AKT1/PKBα、AKT2/PKBβ、AKT3/PKBγ[2]，其中以

AKT2的作用为主并参与了下游底物的活化[3]。AKT从N端到C端依次为PH

结构域、激酶/催化结构域和调节结构域。PH结构域可介导AKT与PIP3的结合，

并在AKT的激活过程中介导AKT膜转位，该结构域的突变或缺失可导致AKT

活性降低或丧失。激酶/催化结构域中的308位苏氨酸的磷酸化为AKT活化所必

需，该结构域和蛋白激酶A和蛋白激酶C有约70%的同源性。调节结构域含有

AKT活化所必需的第二个磷酸化位点（Ser473），该位点的磷酸化使AKT的活

性达到最大。

PI3K激活的AKT可以通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、

Caspase9、NF-κB、Forkhead、mTOR、Par-4、p21等，从而介导多种生长因子

等诱发的细胞增殖，经多种途径促进细胞存活。

2AKT与消化道肿瘤

2.1食道癌

食管癌是我国高发恶性肿瘤之一，死亡率居我国恶性肿瘤的第四位。王朝阳

等[4]研究发现，EGFR、Raf、AKT在正常食管黏膜中呈弱阳性表达，而在食管

癌组织中呈强阳性过度表达，且表达部位为细胞核，其中Raf和AKT在食管癌

中的高表达具有相关性。EGFR是酪氨酸激酶受体家族成员之一，酪氨酸激酶受

体家族信号转导的共同通路主要是Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT，Ras和AKT

通路处于酪氨酸激酶受体信号传导的下游，调节着细胞凋亡、生长以及一些重要

基因的表达，两者在不同的细胞中或相互拮抗、或相互协同[5]。Culmsee的研究

[6]中发现有的肿瘤细胞可以抵抗Raf基因沉默，他认为是因为信号传导通过替

代途径，可能就是AKT途径造成的。

2.2胃癌

胃癌是排名第四位的全球最常见的恶性肿瘤，且位居东亚地区常见癌症的首

位。胃癌患者癌细胞中存在AKT激酶活性增高的现象[7]，并且AKT的基础活

性与胃癌细胞的分化程度呈负相关，与恶性程度呈正相关[8]。研究发现在胃癌

组织中，AKT的上游调节器HGF及其受体c-Met呈现高表达状态，使用c-Met

小分子量抑制剂PHA-665752后可使AKT信号的激活减弱，从而使胃癌异种移

植模型中肿瘤细胞减少[9]。

近年来发现PI3K/AKT可通过激活底物HIF-1α来诱导HIF-1α下游基因

VEGF的表达，从而影响肿瘤的生长、发展。Kobayashi等[10]在研究PI3K/AKT

信号通路与HIF-1α和VEGF表达的关系时发现，57%胃腺癌组织中可检测到

AKT高表达，4