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强阿片类药物——羟考酮研究进展
羟考酮是一种半合成的蒂巴因衍生物,于1916年从蒂巴因派生而来,1917年首次在
德国使用。它属于强阿片类药物,在临床中用于治疗癌痛和慢性非癌性疼痛。羟考酮具有
和吗啡相同的镇痛作用和不良反应,但等效果的口服羟考酮的剂量仅是口服吗啡的一半,
由于其使用剂量较低,能够很好的避免毒性,所以是很多重症患者和肾功能不全的患者镇
痛的良好选择,为了了解羟考酮的研究进展,我们使用“useoflowdoseofoxycodone”,
“metabolismofoxycodone”,“treatmentwithopioidanalgesia““useof
oxycodoneindifferentcountry“为关键词对以下三个科学文献数据库进行信息收集:
google,pubmed和highwire,共筛选了25篇文章,其中10篇是描述羟考酮在癌症疼
痛中的应用;7篇介绍了阿片类药物的代谢;4篇说明CYP2D6和CYP3A在羟考酮代谢
过程中的作用。羟考酮的药效学和药代动力学相关文章2篇;卡马西平和羟考酮合用治疗
三叉神经痛效果研究1篇。在对以上研究进行解读的基础上,本文对羟考酮的作用机制、
药动学、药物相互作用、动物实验、临床应用和药物不良反应等作一综述。
标签:羟考酮;阿片类药物;低剂量;代谢;效能
1简介
羟考酮(6-脱氧-7,8-脱氢-14-羟基-3-O-甲基-6-羟吗啡酮)是一种半合成的
蒂巴因衍生物,属于一种强阿片类镇痛药物,于1916年从蒂巴因派生而来,1917年首次
在德国使用,至今已有超过80年的使用历史,它具有与吗啡更强的镇痛效果和相似的不
良反应,临床中用于治疗癌症和慢性非癌性疼痛[1-3]。
给药后,大部分羟考酮在人体肝脏经CYP3A4代谢为去甲羟考酮,再由CYP2D6代谢
为羟吗啡酮,最后进入循环系统并通过尿液排出,所以对于肾损伤、肝功能低下和免疫功
能低下的患者应采用低剂量的羟考酮[4]。
2羟考酮的药物代谢
药物代谢动力学中的代谢,是指I相和II相的延续反应,使原药转化成无活性的化合
物或代谢物。通过代谢,原药药效降低,同时通过修改化合物侧链提高药物亲水性,使之
更容易从体内排出[5,6]。一般代谢过程中,阿片类药物被代谢为亲脂性产物,它们可以
很容易地穿过细胞膜组织,发挥镇痛作用,通过进一步葡萄糖醛酸化,转化为亲水性物质,
从尿液中排出体外。CYP450酶葡萄糖醛酸化反应中发挥重要的作用[7]。
羟考酮是通过CYP3A4代谢为去甲羟考酮,再由CYP2D6代谢为羟吗啡酮[8]。由于
基因多态性的影响,羟考酮等阿片类药物的镇痛效果因人而异。例如5%至10%白种人拥
有与药物清除减少相关的CYP2D6等位基因,1%至7%携带与代谢加快相关的CYP2D6
等位基因[9]。据估计慢代谢型在在亚洲人群中≤1%,而在非洲人群中比例很高(0%-34%)
[10]。阿片类药物快代谢型在亚洲人群中不存在,但在非洲人群中占(9%-30%)[11]。
由于快速代谢产生高浓度的吗啡,所以对快代谢型人群,阿片类药物的效果可能会加强
[12]。在大鼠的试验中,已经证明奎宁等CYP2D6抑制剂不影响羟考酮的镇痛作用[13]。
但研究表明,在人体中,由奎宁等抑制CYP2D6活性时,去甲羟考酮水平升高[14]。
由于吗啡、羟吗啡酮和氢吗啡酮都要通过葡萄糖醛酸化代谢,所以在药物代谢的第二
阶段有潜在的药物相互作用。例如羟吗啡酮没有已知的药代动力学的药物相互作用[15]。
主要参与这一代谢的酶是UGT2B7(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2B7)[16]。图1中我们可以
观察到CYP2D6和CYP3A4参与羟考酮的代谢。女性羟考酮的血药浓度比男性高(25%)。
所以,阿片类镇痛药的效果还受年龄,性别和种族的影响[17]。
Figure1:oxycodonemetabolicpathways,adaptedfrom,modified.[18]
3低剂量羟考酮的疗效
羟考酮具有和吗啡相同的镇痛作用和不良反应,但等效果的口服羟考酮的剂量仅仅是
口服吗啡的一半。它能有效的缓解三叉神经痛患者的疼痛[19]。三叉神经痛的患者病变部
位和完整纤维中mRNA和钠离子通
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