《毒作用机制》PPT课件.pptVIP

第四章毒作用机制公共卫生学院卫生学教研室探讨毒物作用应明确以下几点：①、毒性效应是由于正常细胞生理或生化改变的结果；②、毒性效应的程度除毒物本身外，决定于靶部位性质；③、靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能；④、毒物的毒性效应可表现为体细胞非致死性遗传学改变。化学毒物产生毒性的可能途径目前有关化学物毒作用机制研究较深入的包括：①、自由基与氧化损伤；②、细胞钙稳态紊乱；③、外源性化合物对生物大分子的共价结合。第一节外源化学物的增毒与终毒物的形成第二节自由基与氧化损伤；第三节细胞钙稳态紊乱；第四节外源性化合物对生物大分子的共价结合。第一节外源化学的增毒与终毒物的形成1.概念：终毒物（ultimatetoxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。终毒物可为机体所暴露的原化学物；也可以是其代谢物。2.代谢活化：外来化合物经生物转化过程使其生物活性或毒性不但没有减弱，反而增强者称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolicactivation）。最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。亲电子剂的形成亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经常是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、α,β-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的。第二节自由基与氧化损伤1.自由基的定义：

自由基(freeradical)是任何能独立存在的含有一个或多个未配对电子的原子、分子或原子团。未配对电子是指单独在一个轨道里的电子。2.自由基的共同特点：

①、具有顺磁性

②、化学反应性极强

③、作用半径小

④、生物半减期极短

3.自由基种类：

①、氧自由基：(体内95%以上为氧自由基)

超氧阴离子(O2-.)

羟自由基(·OH.)

烷氧基(RO.)

烷过氧基(ROO.)

单线态氧(1O2)

脂过氧基(LOO.)

过氧化氢H2O2②、碳自由基

③、氮、磷自由基④、脂自由基5.自由基的来源：在正常情况下，细胞每天可产生1011个活性氧分子，细胞通常处于氧化和抗氧化平衡状态而维持其正常功能。然而，当自由基过度产生，机体的氧化与抗氧化防御体系作用失去平衡，细胞的功能将受到影响，细胞的损害作用就可能出现。6.生物系统产生自由基的主要途径：①、胞浆中的小分子的自氧化过程可促使O2的还原而产生氧自由基。②、胞浆蛋白质：某些胞浆酶如黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)可通过酶促循环而直接还原分子氧自由基及H2O2，可能还有羟基自由基。③、膜酶活性：在白三烯、凝血噁烷和前列腺素合成过程中，脂肪氧合酶和环加氧酶催化的反应能产生氧自由基。④、吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸暴发”这一途径是生物体中O2ˉ·的主要来源之一。⑤、过氧化酶体：刺激过氧化酶体生物合成的化学物能诱导H2O2的过量生成。⑥、线粒体电子传递过程能生成ROS，线粒体在整体或离体都产生ROS，主要是O2ˉ·。⑦、微粒体电子传递系统：细胞色素还原酶参与细胞色素P450和b5的氧化还原反应，当它们催化某些外源化学物还原然后发生自氧化时，也能产生O2ˉ·和H2O2。外源化学物的氧化还原代谢可产生自由基：许多外源化学物可通过各种不同途径形成自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原循环(redoxcycling)。O2ˉ·的形成不是这些外源物质毒作用过程的最终阶段，因为O2ˉ·能产生反应性更强的羟基自由基。7.体内自由基的清除体系：

1）酶促清除体系：

①超氧化物歧化酶(SOD)

②谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)

③过氧化氢酶（CAT）

④谷胱甘肽还原酶(GR)

⑤其他酶或蛋白质2）非酶类化学清除剂：

①谷胱甘肽

②维生素E、维生素C、β-胡萝卜素

③其他：泛醌、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸、硒、锌等。8.自由基导致氧化损伤

1）脂质过氧化作用及其损害脂质过氧化(lipidperoxidation)是指多不饱脂肪酸的氧化破坏作用。自由基