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心衰药物治疗的机制及应用

心衰是一种复杂、多因素和异质性的综合征，患者的死亡和发病风险

较高。既往研发的多种靶向治疗策略，可减弱导致心衰进展的病理生

理途径，但以此为目标而研发的治疗策略并不总能使心衰患者获益。

鉴于心衰的病因复杂，因此具有广泛作用机制且针对多种途径的干预

措施或可更有效地改善心衰预后。近日，CardiovascularResearch

发表的一篇综述评估了当前心衰治疗策略的机制及其所针对的病理生

理途径等。

现有心衰药物治疗的机制：当前证据和知识空白

传统来讲，根据左心室射血分数（LVEF），心衰可分为三种不同的表

型：①射血分数降低的心衰（HFrEF），LVEF≤40%；②射血分数保

留的心衰（HFpEF），LVEF≥50%有心衰症状和体征；③射血分数轻

度降低的心衰（HFmrEF），LVEF41%-49%。

不同表型，尤其是HFrEF和HFpEF具有不同的潜在病因和病理生理

学。在HFrEF患者中，神经激素通路的过度激活是最常见的病理生理

机制。相比之下，HFpEF具有多个重叠的病理生理结构，例如导致氧

化应激的静脉淤血、titin低磷酸化使心肌细胞僵硬度增加，以及导致

周围心肌心外膜脂肪组织沉积的脂联素和瘦素调节改变。

尽管目前的心衰试验取得了相当大的进展，揭示了与不同心衰表型相

关的潜在机制，但HFpEF的病理生理学尚不完善。因此，大多数

HFrEF治疗策略不能使HFpEF患者获益，这可能是因为潜在的治疗机

制不同。因此，明确关键的病理生理学机制和途径仍然至关重要，针

对不同机制和途径的药物或使不同亚组患者获益最大。

1.正性肌力药物

近几十年来，心衰研究的重点是明确左室收缩力降低及其可能的缓解

途径。增加心肌收缩力是提高心脏性能的重点。因此，大部分初始研

究集中于正性肌力药物的研发，以提高LVEF方面，其被认为可以提

高长期生存率。

尽管通过刺激β1受体来增加细胞内钙浓度或肌节敏感性似乎可行，但

这些药物仅可成功改善短期替代终点（如血流动力学），而无法改善

长期死亡率，且这些药物试验常常因不良事件风险（如心肌缺血或室

性心律失常）增加而提前终止。

Flolan国际随机试验首次证实了与安慰剂相比，多巴酚丁胺可增加死

亡风险。尽管该项非随机事后分析仅显示，多巴酚丁胺或可增加死亡

风险，但仍建议采用其他方法来刺激β1受体，以增加心脏收缩力。

磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，如米力农、氨力农和依诺昔酮，可通过

增加细胞内cAMP水平来增加细胞内钙浓度。尽管这些药物可通过不

同的作用机制增加心脏收缩力，但其在心衰治疗中未产生临床获益。

相反，与安慰剂相比，米力农可使全因死亡率增加28%。

尽管目前验证的大多数正性肌力药物对心衰具有中性或阴性影响，但

地高辛是唯一一种可降低心衰住院风险的正性肌力药物。

TIPs：

《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》指出，正性肌力药物适用于低

心排血量综合征，如伴症状性低血压（≤85mmHg）或CO降低伴有

循环淤血的患者，以缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血

流供应（Ⅱb，C）。

2.地高辛

地高辛可通过阻断Na+-K+-ATP酶来发挥作用。除正性肌力药物外，

地高辛还被认为是一种神经激素调节剂，具有良好的血流动力学作

用。静注地高辛可降低心脏去甲肾上腺素，从而降低心衰患者的血管

阻力。此外，其还能增强心脏迷走神经的张力并降低血浆肾素活性。

尽管目前尚未明确其确切的自主神经作用机制，但既往正性肌力药物

试验的阴性/中性结果提示，地高辛的神经激素抑制作用很可能是其降

低心衰住院事件的原因。

DIG试验（8500例HFrEF患者）显示，与安慰剂相比，地高辛与心

血管原因或心衰恶化住院率相对风险分别降低13%和28%相关，但两

组患者在全因死亡率降低方面无明显差异。尽管地高辛组因心衰恶化

所致的死亡率有降低趋势，但该组患者因其他原因所致的心血管死亡

风险也有所增加（P=0.04）。鉴于既往试验中观察到的地高辛毒性，

其促心律失常作用或抵消降低的心衰恶化死亡率获益。

对地高辛中毒的担忧以及更好的可替代药物，导致了地高辛在心衰治

疗中应用率的下降。正在进行的试验（如DECISION试验）或将进一

步明确地高辛在HFrEF患者中的疗效、安全性和最佳剂量。

尽管如此，地高辛仍是一种很好的替代药物，可用于无法耐受高剂量

其他药物治疗的严重心衰患者，或尽管进行指南导向药物治疗

（GDMT），但仍有症状的HFrEF患者。

TIPs:

对于HFr