瓣膜病置换术患者临床服药准确性比较研究 2.盐酸伊伐布 .pdfVIP

1.华法林稳定剂量预测模型（阜华模型2）指导中国心脏瓣膜病置换术患者临床服药准确

性比较研究2.盐酸伊伐布雷定片治疗慢性稳定型心绞痛的有效性及安全性研究

一研究背景华法林是目前临床上应用历史最为久远的口服抗凝药,广泛应用于多种血

栓栓塞性疾病的抗凝治疗,主要包括肺栓塞和深静脉血栓形成等血栓性疾病,以及瓣膜性心

脏病、心脏瓣膜置换术后、心房颤动等疾病血栓栓塞的预防。但华法林临床用药过中存在

治疗窗狭窄、用药个体差异大、影响因素多、需频繁抽血化验等问题,如何安全、快速地达

到稳定剂量一直是抗凝研究的热点。

随着华法林药物基因组学研究的进展,为了实现个体化用药,减少不良反应的发生,越来

越多的研究者投入到华法林稳定剂量预测模型研究中,目前已经发表了多种预测模型。这些

模型纳入的变量包括遗传学信息和非遗传学信息(主要有性别、年龄、身高、体重、种族及

合并用药等)两大类,可以解释约40%-70%左右的华法林剂量差异原因。

维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1(VKORC1)和细胞色素P4502C9(CYP2C9)基

因多态性是影响华法林稳定剂量的主要遗传因素。目前针对中国人的华法林预测模型研究

较少,且样本量偏小,多未经大规模验证。

卫生部心血管药物临床研究重点实验室、中国医学科学院阜外心血管病医院临床药理

中心已建立了中国人的华法林稳定剂量预测模型(阜华模型2),并进行了初步验证。本研究

是阜华模型2在中国心脏瓣膜置换术后患者中的预测准确性研究。

二研究目的1.在阜外心血管病医院人工瓣膜置换术后患者中,比较“阜华模型2”预测

剂量与实际华法林日均稳定剂量的差别,验证模型的准确性。2.在阜外心血管病医院人工瓣

膜置换术后患者中,比较“阜华模型2”与其他已发表的国内外华法林剂量预测模型的预测

准确性。

三研究方法随机入选2014年9月-2015年9月在阜外心血管病医院心外科住院进行

人工瓣膜置换术患者,术后服用华法林药物达到稳定剂量,坚持服用华法林药物治疗至少2

个月以上的中国汉族人群。计算使用“阜华模型2”预测华法林稳定剂量,与患者实际每日

剂量比较,验证“阜华模型2”的准确性；利用Pubmed,Medline,Embase数据库检索2004

年后发表的华法林剂量预测模型,采用绝对误差均值(MAE)和预测百分比等指标比较各模型

预测准确性。

本研究已在Clinicaltrials.gov试验注册网站进行注册(NC。四研究结果研

究入组1234例受试者,入选者均已达到华法林稳定剂量,其中男性613例(48.6%),女性621

例(49.2%),平均年龄53.9±11.379岁。

华法林日均稳定剂量为3.17±1.24mg/d本研究结果显示：在本研究人群中携带

VKORC1-1639AA、GA、GG基因型的患者分别有83.31%、15.64%和1.05%例。研究

人群中有8.76%的患者携带CYP2C9*3变异基因。

携带CYP4F2CC、CT和TT患者分别有54.05%、37.76%和8.18%例。以上结果与

其他已发表文献中中国人群频率分布一致。

VKORC1和CYP2C9基因多态性是影响我国心脏瓣膜置换术后患者华法林日均稳定剂

量的主要因素,且VKORC1基因多态性的影响程度大于CYP2C9基因多态性。在不考虑

CYP2C9基因多态性影响的情况下,携带至少一个VKORC1-1639G突变基因的患者,其华法

林日均稳定剂量比不携带G等位基因的VKORC1-1639AA患者增加82.7%；而在不考虑

VKORC1基因多态性影响的情况下,携带至少一个CYP2C9*3变异基因的患者,华法林日均

稳定剂量比野生型CYP2C9*1/*1基因型的患者降低28%。

本研究共纳入13个已发表华法林稳定剂量预测模型,预测值减去实际值的均值(MAE)

绝对值最低的是IWPC、Ohno和阜华模型2,MAE值分别是0.06mg/d、0.07mg/d和

0.13mg/d,提示这些模型计算的预测稳定剂量与患者实际稳定剂量最接近。理想预测百分

比最高的是阜华模型2、Gage、Huang、IWPC和Ohno模型,分别为61.02%、59.56%、

59.56%、57.86%和57.46%。

大部分入选的华法林预测